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El año que viene se cumplirá el centenario del descubrimiento de la insulina por el cirujano canadiense Frederick Banting y el estudiante de medicina Charles Best, que en 1921 aislaron las secreciones de las células de los islotes. Desde entonces, la insulina para el tratamiento de la diabetes ha sufrido múltiples evoluciones, desde las primeras formulaciones de carne de vacuno y de cerdo, pasando por la introducción de la primera insulina «humana» sintética en 1978, hasta los análogos de insulina humana de acción rápida y prolongada introducidos a mediados de la década de 1990.
Hoy en día, hay seis tipos principales de insulina producidos por los tres fabricantes de insulina que atienden el mercado estadounidense, cada uno de los cuales varía en función del inicio, el pico y la duración de la acción: insulina de acción rápida, de acción corta o «regular», de acción intermedia, de acción larga, de acción ultralarga y la insulina «premezclada», una combinación de formulaciones de acción intermedia y corta. En enero se aprobó una inyección de insulina aspart de acción rápida (Fiasp, Novo Nordisk), descrita como la única insulina para las comidas sin recomendación de dosificación previa, para niños con diabetes a partir de los 2 años.
«Estamos viendo insulinas más rápidas que imitan mejor nuestra producción de insulina, por lo que es más fácil controlar la glucosa con formulaciones que duran más y no tienen los picos», dijo a Endocrine Today Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, especialista en farmacia clínica y coordinadora del programa de monitorización continua de la glucosa en el departamento de endocrinología, diabetes y metabolismo del Centro de Diabetes de la Clínica Cleveland. «Además, la tecnología de la diabetes ha mejorado mucho. Con mejores bombas, CGM más precisos y bolígrafos inteligentes que registran la dosis de insulina, hemos recorrido un largo camino, incluso en los últimos 10 años».
Aún así, ninguna insulina disponible actualmente imita a la perfección la producción fisiológica del cuerpo de la hormona, y los investigadores siguen buscando mejores formulaciones que no impliquen la inyección subcutánea.
«Si se administra insulina por vía subcutánea, incluso las fórmulas más rápidas no empiezan a aumentar hasta pasados 10 ó 15 minutos y no alcanzan su pico hasta pasada una hora, y luego caen y desaparecen a las 2 ó 4 horas», dijo a Endocrine Today el doctor David M. Nathan, director del Centro de Diabetes del Hospital General de Massachusetts y profesor de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard. «La limitación de todos estos fármacos es que seguimos inyectándolos por vía subcutánea. Esa es la principal causa del retraso de la acción. Tienen que ser absorbidos desde el tejido graso hasta la vasculatura. Por muy ‘rápidos’ que sean, por muchas modificaciones que se hagan, sigue existiendo esa barrera».
Varios avances de vanguardia en los métodos de administración de insulina no inyectable podrían ofrecer nuevas vías para que las personas con diabetes gestionen la enfermedad y controlen mejor la respuesta a la glucosa. Una nueva investigación de un estudio de fase 2b sugiere que una formulación de insulina oral está ahora más cerca que nunca de hacerse realidad, y un parche de insulina «inteligente» del tamaño de una moneda se ha mostrado prometedor en recientes estudios con animales.
También se encuentra en fase de desarrollo una novedosa insulina basal de acción superlarga, que se administra como una inyección semanal.
«Ahora los investigadores intentan retocar los bordes de la insulina, porque ¿qué otra cosa se puede hacer?». dijo a Endocrine Today el doctor George Grunberger, FACP, FACE, presidente del Instituto Grunberger de Diabetes en Bloomfield Hills, Michigan. «Una vez que se dispone de un preparado como la insulina degludec , que ha demostrado durar hasta 42 horas, ¿cómo se puede hacer algo mejor? La pregunta que me hago es: ¿hay que seguir inyectándose para controlar la diabetes? Mi respuesta es que no necesariamente. En cuanto al futuro de la administración de insulina, todavía no lo sabemos. No sabemos qué va a salir al mercado».
La promesa de las píldoras de insulina
La administración oral es la forma más sencilla y menos invasiva de administrar muchos productos farmacéuticos, pero muchos agentes, incluida la insulina, no pueden sobrevivir al paso por el estómago o el tracto gastrointestinal (GI), dijo Grunberger.
«La madre naturaleza no quiere que el tracto GI absorba moléculas grandes», dijo Grunberger. «Hay muchas cosas por ahí que sirven de barreras a las inyecciones orales de péptidos y proteínas. Estos obstáculos se han creado para protegernos… para garantizar que no pase nada que no deba estar en el tracto gastrointestinal». Durante décadas, la gente ha tratado de idear otras maneras de lidiar con eso, y hay algunos enfoques fascinantes que están tratando de eliminar o disminuir esas barreras»
Una posible solución se inspiró en la capacidad de la tortuga leopardo para reorientarse pasivamente. Los investigadores financiados por el NIH desarrollaron un aplicador ingerible, autoorientable y a escala milimétrica, o SOMA, que se posiciona de forma autónoma para engancharse al tejido GI e inyectar insulina, dijo Grunberger. En un artículo publicado en febrero de 2019 en Science, los investigadores escribieron que la cápsula oral despliega milipostes fabricados con ingredientes farmacéuticos activos directamente a través de la mucosa gástrica evitando la perforación. Los estudios in vivo realizados en ratas y cerdos respaldan la seguridad del aplicador y, utilizando la insulina como fármaco modelo, demostraron que el dispositivo SOMA suministra niveles plasmáticos de principios farmacéuticos activos comparables a los que se consiguen con la administración subcutánea de milipostes, escribieron los investigadores.
«Tienes esta cápsula, y en su interior hay una aguja cargada con un resorte, y en ella hay insulina comprimida y liofilizada», dijo Grunberger. «Cuando te la tragas, cae de forma correcta y la aguja acaba en la mucosa gástrica, y entonces la insulina se inyecta en el cuerpo y se disuelve la cubierta exterior. Veremos en qué acaba este dispositivo».
Oramed Pharmaceuticals está desarrollando una cápsula de insulina oral. En febrero, la empresa comunicó los resultados de seguridad y eficacia de la cohorte final de su ensayo de fase 2b, que mostraba que el candidato principal a la insulina oral, ORMD-0801, cumplía su criterio de valoración principal, demostrando que los participantes con diabetes de tipo 2 que recibían dosis de 8 mg una vez al día y dos veces al día lograban reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c con respecto al valor inicial. Al anunciar los resultados, la empresa señaló que no se observaron acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco ni hipoglucemias.
Los datos de Oramed allanan el camino para las conversaciones con la FDA sobre un ensayo de fase 3. El fármaco tiene el potencial de ser la primera cápsula comercial de insulina oral para el tratamiento de la diabetes.
«Funciona, al menos si se juzgan los resultados de primera línea», dijo Grunberger. «Afirman que, en comparación con el placebo, la cápsula de insulina oral redujo la HbA1c en un 0,6% clínicamente significativo. Este es uno de los esfuerzos, y veremos si acaba en la clínica».
Novo Nordisk ha perseguido una tableta de insulina oral. La compañía informó de los resultados de un ensayo controlado de fase 2, doble ciego y doble simulación de 8 semanas con la insulina oral 338 (I338), un análogo de la insulina basal de acción prolongada en forma de comprimido con el caprato de sodio potenciador de la absorción. En un estudio publicado en marzo de 2019 en The Lancet Diabetes & Endocrinology, los investigadores informaron de que I338 mejoró de forma segura la respuesta glucémica de 25 adultos sin insulina con diabetes tipo 2, sin evidencia de una diferencia en comparación con la insulina glargina administrada por vía subcutánea.
El desarrollo posterior se interrumpió porque las dosis de insulina I338 eran elevadas y la producción de las cantidades necesarias de I338 se consideró inviable desde el punto de vista comercial.
«El coste es otro obstáculo en este caso», dijo Isaacs. «Dado que gran parte de la insulina se descompone en el tracto gastrointestinal, es necesario disponer de mayores cantidades. Para lo que podrían ser 10 U, se podrían necesitar 100 U de insulina en una formulación oral. Es similar a lo que hemos visto con la semaglutida oral, el primer agonista del receptor GLP-1 oral. Es una dosis más alta, de hasta 14 mg, frente al 1 mg de la versión inyectable, y tiene que tomarse de una manera especial, 30 minutos antes de comer. Hay trucos para conseguir que las formulaciones orales funcionen».
También hay que tener en cuenta otras cuestiones con las formulaciones orales, según Susan Cornell, PharmD, CDCES, miembro del Consejo Editorial de Endocrine Today y directora asociada de educación experimental y profesora asociada de práctica farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Midwestern de Chicago.
«Hay empresas que trabajan en esto, pero ahora tienes esta píldora -en realidad, un dispositivo de entrega- dentro de tu cuerpo», dijo Cornell a Endocrine Today. «La primera pregunta sería: ¿va a hacer daño? Luego, cuando el cuerpo elimina el dispositivo, ¿qué hace eso al medio ambiente? Algunos de estos dispositivos contienen metal. Eso llega al sistema de agua. Aquí estamos haciendo campaña sobre el bisfenol A (BPA) y las botellas de agua, pero algo así podría ser igual de malo o peor. También tenemos que tener en cuenta la seguridad.»
Insulina inhalada
Una insulina inhalada de acción rápida para las comidas (Afrezza, MannKind), aprobada por la FDA en 2015 para mejorar la respuesta glucémica en personas con diabetes tipo 1 y tipo 2, es conocida por su capacidad para hacer frente a la hiperglucemia postprandial, dijo Grunberger. El fármaco, que comienza a funcionar entre 12 y 15 minutos después de la inhalación, fue aprobado casi una década después de que la primera insulina humana nativa en polvo aprobada por la FDA (Exubera, Pfizer) fuera retirada del mercado en 2007 debido a las bajas ventas.
«MannKind utiliza su tecnología Technosphere para administrar la insulina directamente en los pulmones», dijo Grunberger. «La idea aquí es un dispositivo más amigable para el paciente. Cuando se introduce la insulina en los pulmones, hay una capa de una célula entre el saco de aire y la circulación, por lo que funciona muy rápidamente. Puede reducir el temor a cualquier hiperglucemia posprandial».
La insulina inhalada, sin embargo, tiene algunas de las mismas limitaciones que una formulación oral, según el doctor Irl B. Hirsch, profesor de medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en Seattle.
«Hay muchas dificultades para introducir suficiente insulina», dijo Hirsch a Endocrine Today. «Incluso entonces, una vez que tienes algo, estás construyendo fábricas para la cantidad de insulina que necesitas, porque vas a necesitar una cantidad muy grande. Incluso cuando usamos Afrezza ahora, se requiere una gran cantidad de insulina en polvo para conseguir un poco de insulina en el sistema».
Oral-lyn, un spray de insulina bucal (Generex), también sigue en desarrollo. En 2015, el Centro de Diseño Molecular y Preformulaciones de la Universidad de Toronto mejoró la formulación de Oral-lyn para hacerla más atractiva para las personas con diabetes y los posibles socios comerciales, dijo Grunberger. Los cambios incluyeron un aumento de la biodisponibilidad de la insulina en el producto y una reducción del número de pulverizaciones necesarias para lograr un control eficaz de la glucosa prandial.
Este año, el Centro de Investigación de la Diabetes de NuGenerex aceleró el desarrollo del Oral-lyn-2 reformulado para la diabetes de tipo 2 y de Altsulin para el tratamiento de la diabetes de tipo 1, dijo Grunberger, y añadió que se esperaba que los programas comenzaran en el primer trimestre de 2020.
A pesar de los avances, la aceptación de la insulina inhalada ha sido baja, dijo Isaacs.
«La insulina inhalada está probablemente infrautilizada», dijo Isaacs. «No podemos utilizarla en las bombas de insulina, por lo que esa es una barrera. Las personas que fuman o tienen asma no pueden utilizarla. La dosis también es diferente, así que podría tener que ver con el nivel de comodidad de la persona. Algunas personas no lo conocen y, además, hay que administrarlo con frecuencia. Podemos utilizarla como complemento de otras insulinas; es estupenda para corregir los niveles altos de glucosa. No es para todo el mundo».
Parche de insulina ‘inteligente’
En febrero, investigadores de la UCLA, la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte y el MIT anunciaron el éxito de la prueba de un parche inteligente de administración de insulina que algún día podría controlar y gestionar los niveles de glucosa de las personas con diabetes y administrar la dosis de insulina necesaria.
En un estudio de prueba de concepto publicado en Nature Biomedical Engineering en febrero, Jicheng Yu, estudiante de doctorado del departamento conjunto de ingeniería biomédica de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad Estatal de Carolina del Norte en Raleigh, y sus colegas informaron de que el parche transdérmico extraíble, que lleva microagujas cargadas de insulina y una matriz polimérica no degradable que responde a la glucosa, demostró regular la glucosa en ratones y minipigs deficientes en insulina.
«En condiciones de hiperglucemia, las unidades de ácido fenilborónico dentro de la matriz polimérica forman reversiblemente complejos glucosa-boronato que -debido a su mayor carga negativa- inducen el hinchamiento de la matriz polimérica y debilitan las interacciones electrostáticas entre la insulina cargada negativamente y los polímeros, promoviendo la rápida liberación de insulina», escribieron los investigadores.
«El parche de insulina inteligente aprovecha la química para liberar insulina en paralelo a las fluctuaciones de la glucosa», dijo a Endocrine Today el doctor John Buse, director del Centro de Diabetes, director del Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de Carolina del Norte, decano ejecutivo asociado de investigación clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill e investigador principal del estudio. «Los resultados en modelos de diabetes en ratones y cerdos son impresionantes»
Los investigadores están solicitando ahora la aprobación de la FDA para realizar ensayos clínicos en humanos.
«Si se traslada con éxito al uso humano, podría reducir drásticamente la carga del tratamiento con insulina», dijo Buse. «Ese esfuerzo requerirá ajustar la formulación para adaptarla a su aplicación en personas con diabetes de tipo 1 y 2, y luego demostrar su seguridad y eficacia. Somos optimistas en cuanto al éxito de este esfuerzo, pero llevará tiempo».
Formulación semanal
PhaseBio está desarrollando el PE0139, una insulina basal de acción superlarga para personas con diabetes que se administra en forma de inyección una vez a la semana. La PE0139 es una molécula de insulina nativa totalmente madura (cadenas B y A) fusionada genéticamente con un biopolímero similar a la elastina (ELP). El compuesto se fabrica mediante el sistema de expresión de Escherichia coli basado en ELP de PhaseBio, en el que el repliegue del fármaco se produce de forma natural en el citosol, según la empresa.
«Esto es esencialmente como un hexámero con esteroides que se liberará lentamente en el transcurso de una semana», dijo Cornell. «Ahora ofrecemos combinaciones de dosis fijas de insulina con agonistas del receptor de GLP-1, pero éstas son diarias. Si tenemos una insulina de una sola semana y podemos combinarla con un agonista del receptor de GLP-1 de una sola semana, imagínense. Para mí, ése es el emocionante producto final que se avecina, en términos de la molécula.»
La empresa ha afirmado que la sencilla formulación facilita la coformulación con agonistas del receptor de GLP-1, incluido el GLP-1 patentado por PhaseBio, PB1023, y otros agonistas del receptor de GLP-1.
«Cuando se oye hablar de la insulina semanal, hay preocupación por la dosificación, ya que dura tanto tiempo en el cuerpo, por lo que hay preocupación por la titulación», dijo Isaacs. «Hemos visto con la insulina degludec, que tiene una vida media larga, que realmente ha reducido la incidencia de la hipoglucemia y permite una mayor flexibilidad con la dosificación, donde uno no tiene que preocuparse por las dosis perdidas. La insulina semanal podría suponer una buena oportunidad, sobre todo si se tiene en cuenta la mejor adherencia que observamos con los agonistas del receptor de GLP-1 semanales. Estoy entusiasmado con ello».
Optimización de los dispositivos para la diabetes
A medida que los nuevos avances en insulina avanzan en el proceso de desarrollo, es la tecnología optimizada -bombas, CGMs, sistemas híbridos de administración de insulina en circuito cerrado- la que puede ofrecer las mayores mejoras para la persona con diabetes en este momento, dijo Nathan.
«En este momento, lo que se necesita es un refinamiento en la forma de administrar la insulina», dijo Nathan. «¿Serían mejores las insulinas más rápidas? Sí, pero creo que la mejora sería marginal. Debemos completar el trabajo que ya se ha iniciado: poner más empeño en la administración para que la diabetes de tipo 1 se trate de forma más segura y que esas terapias sean más accesibles para todo el mundo».
Hirsch se mostró de acuerdo, y señaló que los avances en la administración de insulina en circuito cerrado seguirán haciendo que toda la tecnología para la diabetes sea más automatizada.
«Lo que queremos ver en la diabetes de tipo 1 es todo automatizado, incluso automatizado para las personas que deciden no llevar bombas», dijo Hirsch. «El sensor le dice al paciente la cantidad de insulina que debe tomar, y el paciente no tiene que ser tan preciso con su recuento de carbohidratos. Si uno le dice a la pluma inteligente que va a hacer una comida copiosa, la pluma sabe cuánta insulina debe administrarse. ¿Creo que una insulina de acción ultra-ultra-rápida -más rápida que la que tenemos ahora en el mercado- mejorará esto? Puede que sí, pero nuestras insulinas actuales probablemente serán lo suficientemente buenas para la mayoría de la gente».
Hirsch dijo que los objetivos para la próxima década deberían centrarse en mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes y, al mismo tiempo, trabajar para mejorar la accesibilidad y el coste de la insulina.
«No tenemos que hacer una insulina ‘perfecta'», dijo Hirsch. «Si tenemos como objetivo una glucemia igual a la de una persona sin diabetes, nunca lo conseguiremos. En cambio, conseguir que una persona con diabetes tenga un control extremadamente bueno con casi ninguna hipoglucemia, un tiempo en el rango del 80% al 90%, y una HbA1c casi siempre por debajo del 7%, son objetivos mucho más factibles para los próximos 10 años.» – por Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Para más información:
- Se puede contactar con John Buse, MD, PhD, en la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; correo electrónico: [email protected].
- Se puede contactar con Susan Cornell, PharmD, CDCES, en 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; correo electrónico: [email protected].
- Se puede contactar con George Grunberger, MD, FACP, FACE, en Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; email: [email protected].
- Se puede contactar con Irl B. Hirsch, MD, en UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; email: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, puede ser contactada en Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave, Cleveland, OH 44195; correo electrónico: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- Se puede contactar con David M. Nathan, MD, en Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114; correo electrónico: [email protected].
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