¿Es mejor el amlodipino que el lisinopril?

El ensayo sobre el tratamiento antihipertensivo y reductor de lípidos para prevenir el infarto de miocardio (ALLHAT) comparó en >30.000 pacientes hipertensos de alto riesgo los efectos sobre la enfermedad coronaria de 3 estrategias de tratamiento: (1) basada en el diurético clortalidona, (2) el bloqueador de los canales de calcio (BCC) amlodipino, y (3) el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) lisinopril, respectivamente.1 Patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, ALLHAT destaca porque no se produjeron diferencias en la incidencia del punto final primario que consistía en la combinación de enfermedad coronaria mortal e infarto agudo de miocardio.1 No es de extrañar que la atención del consorcio ALLHAT se desplazara a los criterios de valoración secundarios, como el ictus, o a componentes poco definidos2 de los criterios de valoración secundarios, como la insuficiencia cardíaca. Al final, los investigadores del ALLHAT basaron sus principales conclusiones en acontecimientos que, al inicio del ensayo, consideraron «datos blandos que, en el mejor de los casos, confirmarán o complementarán el criterio de valoración primario».3 Y lo que es más importante, lo que no fue idéntico en los 3 grupos de tratamiento fue la presión arterial en tratamiento, a pesar de los enérgicos intentos de titular y combinar los medicamentos del estudio para lograr una presión arterial de <140 mm Hg sistólica y 90 mm Hg diastólica.1 Estas características destacadas del ALLHAT deben tenerse en cuenta siempre que se intente interpretar los resultados de este ensayo histórico.

En este número de la revista Hypertension, Leenen et al4 publicaron un análisis post hoc, en el que realizaron una comparación directa de los resultados cardiovasculares y de otro tipo entre los 18 102 participantes del ALLHAT asignados aleatoriamente a amlodipino o lisinopril. En consonancia con informes anteriores,1 la incidencia del punto final coronario primario y la mortalidad total y cardiovascular fueron similares en ambos grupos. Sin embargo, los pacientes asignados aleatoriamente a lisinopril experimentaron mayores riesgos de accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular combinada, hemorragia gastrointestinal y angioedema, mientras que el riesgo de insuficiencia cardíaca fue mayor en el grupo de amlodipino.4 El exceso de riesgo cardiovascular fue especialmente evidente en las mujeres y en los pacientes de raza negra. Leenen et al4 concluyeron que «considerando la totalidad de las medidas de resultado en el ALLHAT, el amlodipino parecía tener ventajas sobre el lisinopril». Se trata de una afirmación provocativa que está en consonancia con la literatura publicada (Tabla) y que es susceptible de al menos mellar, si no destrozar, el halo que rodea a los inhibidores de la ECA. Las conclusiones de Leenen et al4 subrayan la dificultad de salvar la distancia entre los conceptos patogenéticos científicamente atractivos basados en modelos experimentales5 y la realidad clínica que importa a los pacientes, es decir, la supervivencia libre de eventos.

Los investigadores del ALLHAT atribuyeron al menos parte de los mejores resultados cardiovasculares con amlodipino en comparación con lisinopril a la reducción más pronunciada de la presión arterial con el BCC, en particular en las mujeres y los pacientes de raza negra.4 El estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)6 y el estudio Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)7 lanzaron la noción de beneficio más allá de la reducción de la presión arterial, aunque en ambos ensayos la presión arterial sistólica ajustada al valor basal en la última visita fue significativamente menor en los pacientes asignados aleatoriamente al IECA (3.0 mm Hg; P<0,001)6 o al bloqueador de los receptores de la angiotensina II (1,3 mm Hg; P=0,017)7 que en los asignados a placebo6 o atenolol,7 respectivamente. El ictus es la complicación de la hipertensión que está más directamente relacionada con el nivel de presión arterial.8 No es de extrañar que los análisis de metarregresión publicados por nosotros9,10 y otros investigadores11 demostraran que, en consonancia con los estudios observacionales prospectivos a gran escala12 y también en los ensayos clínicos aleatorizados, los pequeños gradientes en la presión arterial sistólica alcanzada explican la mayor parte de las diferencias en los resultados cardiovasculares. Un análisis de metarregresión actualizado13 tuvo en cuenta no sólo las diferencias en la presión arterial sistólica alcanzada entre los grupos asignados aleatoriamente en los ensayos clínicos, sino también la clase de fármaco, la interacción entre la presión sistólica en el tratamiento y la clase de fármaco, la edad en el momento de la aleatorización, el año de publicación y la duración del seguimiento. Los resultados actualizados corroboraron que la reducción de la presión arterial era, con mucho, el determinante más importante del resultado cardiovascular.13 En consonancia con los resultados actuales del ALLHAT, los BCC comparados con los inhibidores de la ECA proporcionaron un pequeño beneficio independiente de la presión arterial (&14%; p=0,042) en la prevención del ictus, y lo mismo ocurrió con los inhibidores de la ECA comparados con los BCC en relación con la enfermedad coronaria (&10%; p=0,028).13 La observación de que la incidencia del punto final primario fue similar en los 2 grupos de tratamiento en el estudio de Leenen et al4 podría interpretarse como una evidencia indirecta que sugiere que la terapia basada en lisinopril confirió un mayor beneficio cardíaco que el tratamiento iniciado con amlodipino.

En 2003, la Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration observó que para cada resultado distinto de la insuficiencia cardíaca, las diferencias entre los grupos aleatorizados en los resultados cardiovasculares estaban directamente relacionadas con la presión arterial sistólica alcanzada.11 Sin embargo, la falta de asociación entre los 34 ensayos revisados se debió principalmente al ruido de 4 que comparaban BCC con placebo. La estadística de resumen que rompía la relación incluía los resultados de un ensayo de prevención primaria en pacientes de edad avanzada y de 3 estudios de prevención secundaria en pacientes diabéticos con disfunción renal o en pacientes de alto riesgo con cardiopatía coronaria.11 Las diferencias sustanciales en los mecanismos patogenéticos que causan la insuficiencia ventricular izquierda en condiciones tan heterogéneas ponen en duda la conclusión propuesta de ausencia de asociación entre la prevención de la insuficiencia cardíaca y el nivel de presión arterial sistólica alcanzado.11 En el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 y en el A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION),15 los riesgos relativos de insuficiencia cardíaca fueron ligeramente (hazard ratio: 0.84; IC del 95%: 0,66 a 1,05; P=0,13)14 o significativamente (hazard ratio: 0,71; IC del 95%: 0,54 a 0,94; P=0,015)15 menores para los BCC en comparación con el atenolol14 o el placebo15 y siguieron los gradientes de la presión arterial sistólica, que ascendieron a 2,7 mm Hg14 y 6,0 mm Hg,15 respectivamente. En consonancia con las pruebas epidemiológicas que relacionan la insuficiencia cardíaca con la hipertensión, estas observaciones14,15 sugieren que la disminución de la presión arterial mediante un BCC o cualquier otra clase de agentes antihipertensivos contribuye a la prevención de la disfunción ventricular izquierda.

Notablemente, en ALLHAT,1,4 así como en el ensayo de evaluación del uso a largo plazo de antihipertensivos con valsartán (VALUE),16 la insuficiencia cardíaca, frente al gradiente de presión arterial, se produjo con mayor frecuencia con amlodipino que con lisinopril1,4 o valsartán.16 Esto podría indicar que, para un descenso determinado de la presión arterial, los bloqueadores del sistema renina-angiotensina son más potentes en la prevención de la insuficiencia cardíaca que los BCC, o bien que la presión arterial es un factor predictivo menos importante de la insuficiencia cardíaca congestiva que del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. Sin embargo, en ambos ensayos,1,4,16 las estimaciones de Kaplan-Meier para la insuficiencia cardíaca sólo empezaron a divergir después de 2 a 3 años, cuando, en comparación con el brazo de amlodipino, una mayor proporción de pacientes asignados aleatoriamente al inhibidor de la ECA1,4 o al bloqueador de los receptores de la angiotensina II16 había abandonado el tratamiento alternativo de primera línea, se había cruzado, y/o estaba recibiendo un tratamiento combinado, incluyendo medicamentos antihipertensivos de segunda línea.

La mayoría de los clínicos consideran que los inhibidores de la ECA son fármacos antihipertensivos bien tolerados. Inesperadamente, en el actual informe ALLHAT, la adherencia al tratamiento aleatorio fue significativamente menor en el brazo de lisinopril que en el de amlodipino (a los 5 años, 72,6% frente a 80,4%). La persistencia fue menor en las mujeres y los negros. La razón de esta diferencia no está clara, pero es probable que se deba a los efectos adversos, frecuentemente tos seca con los IECA y edema de tobillo con los BCC. En el caso de los fármacos que son utilizados por los pacientes hipertensos durante décadas, la seguridad a largo plazo es una preocupación primordial. El angioedema es un acontecimiento adverso bien documentado pero poco frecuente en los pacientes que toman inhibidores de la ECA. Puede aparecer desde unas horas hasta 8 años después de tomar por primera vez un inhibidor de la ECA. Lamentablemente, puede transcurrir una media de 10 meses antes de la aparición del angioedema y la retirada del IECA.17 Este acontecimiento adverso potencialmente mortal se observó en 38 pacientes del grupo de lisinopril, pero sólo en 3 asignados aleatoriamente a amlodipino. En el brazo de lisinopril, las tasas fueron del 0,72% en los negros y del 0,26% en los no negros. Aunque las muertes por angioedema son extremadamente raras, hay que tener en cuenta que, dado que en todo el mundo hay entre 30 y 40 millones de pacientes expuestos a los inhibidores de la ECA, esta clase de fármacos podría ser responsable de varios cientos de muertes al año.18 El hecho de que no se trata de cifras hipotéticas queda subrayado por los casos de angioedema mortal tanto en ALLHAT1,4 como en HOPE6 y también por un informe reciente de una sola oficina forense que describe 7 casos de asfixia asociados a inhibidores de la ECA en un período de apenas 3 años.19

Por último, ¿cómo deben los clínicos trasladar los nuevos hallazgos de ALLHAT a su práctica diaria? Ante todo, deben ser conscientes de que la hipertensión arterial es un factor de riesgo reversible y que unos niveles más bajos conllevan menos accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. Además, varios ensayos de referencia, además de los enumerados en la tabla (para una revisión, véase la referencia 10), demostraron sin lugar a dudas que los BCC son fármacos antihipertensivos potentes, eficaces y seguros, y que pueden prescribirse a los pacientes de alto riesgo como fármacos de primera línea para indicaciones que hasta ahora estaban dominadas por los inhibidores del sistema renina-angiotensina. Por último, los estudios observacionales, que son propensos al sesgo del observador, nunca deben tomarse al pie de la letra, aunque ocupen los titulares de los medios de comunicación médicos y profanos y aunque, en algunos casos, puedan generar hipótesis. El análisis de Leenen et al4 pone fin definitivamente a lo que se llamó la controversia de los BCC, que floreció durante más de una década. Sólo los ensayos aleatorizados aportan pruebas lo suficientemente sólidas como para ser útiles en el tratamiento de los pacientes hipertensos, que actualmente ya representan entre el 20% y el 30% de la población mundial, una proporción que probablemente aumentará de forma constante en las próximas décadas.

Las opiniones expresadas en este editorial no son necesariamente las de los editores ni las de la American Heart Association.

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