Estructura, función y transferencia de medicamentos de la placenta

La placenta humana es un órgano complejo que actúa como interfaz entre la madre y el feto. Sus funciones son:A finales de los años 50 y principios de los 60, la devastadora serie de defectos congénitos inducidos por la talidomida hizo que se tomara conciencia del estado imperfecto de la placenta como barrera para la transferencia de fármacos. Las investigaciones posteriores han tratado de dilucidar la naturaleza y los mecanismos precisos del paso transplacentario de fármacos. También ha aumentado el interés por el uso deliberado de fármacos administrados por la madre, diseñados para atravesar la placenta y proporcionar efectos terapéuticos en el feto.

• Intercambio de gases y transferencia de nutrientes y productos de desecho entre el plasma materno y el fetal;

• transferencia de inmunidad mediante la transferencia de inmunoglobulinas de la madre al feto;

• secreción de hormonas que son importantes para el crecimiento y desarrollo del feto.

Este artículo revisa la estructura y las funciones clave de la placenta. También resume nuestros conocimientos actuales sobre la transferencia de fármacos a través de la placenta, en particular de los fármacos utilizados para la anestesia y la analgesia en el embarazo.

Estructura de la placenta

La placenta es un órgano en forma de disco que constituye el único vínculo físico entre la madre y el feto. Durante el embarazo, la placenta crece para proporcionar una superficie cada vez mayor para el intercambio materno-fetal. A término, la placenta pesa casi 500 g, tiene un diámetro de 15-20 cm, un grosor de 2-3 cm y una superficie de casi 15 m2.1

La unidad estructural básica de la placenta es la vellosidad coriónica. Las vellosidades son proyecciones vasculares de tejido fetal rodeadas de corion. El corion consta de dos capas celulares: el sincitiotrofoblasto externo, que está en contacto directo con la sangre materna dentro del espacio intervelloso, y el citotrofoblasto interno. El espacio intervelloso es una gran extensión cavernosa a la que llegan las vellosidades.2 A medida que las vellosidades maduran, se produce una marcada reducción del componente citotrofoblasto, de modo que a término, sólo una única capa de sincitiotrofoblasto separa la sangre materna y el endotelio capilar fetal.3

El suministro de sangre materna al útero se realiza a través de las arterias uterinas y ováricas que forman las arterias arqueadas, y desde las cuales las arterias radiales penetran en el miometrio. Las arterias radiales se dividen entonces en arterias espirales que irrigan el espacio intervelloso, bañando las vellosidades coriónicas en sangre materna. La presión es de unos 80-100 mm Hg en las arterias uterinas, 70 mm Hg en las arterias espirales y sólo 10 mm Hg dentro del espacio intervelloso. Dos arterias umbilicales que nacen de las arterias ilíacas internas del feto transportan la sangre fetal desoxigenada a través del cordón umbilical hasta la placenta. Las arterias umbilicales se dividen en arterias coriónicas y terminan como capilares dentro de las vellosidades. Las sustancias de la sangre materna pasan a la sangre fetal desde el espacio intervelloso a través del sincitiotrofoblasto, el tejido conectivo fetal y el endotelio de los capilares fetales. Los capilares fetales drenan en las venas coriónicas que desembocan en una única vena umbilical2 (Fig. 1).

El flujo sanguíneo uterino materno a término es de ∼600 ml min-1, el 80% del cual pasa a la placenta. No existe autorregulación en la circulación uteroplacentaria y, por lo tanto, el flujo está directamente relacionado con la presión media de perfusión uterina e inversamente con la resistencia vascular uterina. En consecuencia, el flujo sanguíneo en la circulación uteroplacentaria puede verse reducido por la hipotensión materna y el aumento de la presión uterina durante las contracciones del útero. Dado que las arterias uteroplacentarias contienen receptores α-adrenérgicos, la estimulación simpática (por ejemplo, mediante fármacos vasopresores) puede provocar la vasoconstricción de las arterias uterinas.2

Funciones de la placenta

Intercambio gaseoso

Los pulmones del feto no participan en el intercambio gaseoso mientras está en el útero, por lo que la placenta es totalmente responsable de la transferencia de oxígeno y dióxido de carbono hacia y desde el feto en desarrollo.

Oxígeno

El oxígeno es una molécula pequeña que atraviesa fácilmente la placenta por difusión pasiva. La transferencia de oxígeno depende principalmente del gradiente de presión parcial de oxígeno entre la sangre materna en el espacio intervelloso y la sangre fetal en las arterias umbilicales (∼4 kPa).

La transferencia de oxígeno al feto se ve potenciada por el efecto Bohr. En la interfaz materno-fetal, la sangre materna absorbe dióxido de carbono y se vuelve más acidótica. Esto provoca un desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación de la oxihemoglobina materna que favorece la liberación de oxígeno al feto. Al mismo tiempo, la sangre fetal libera dióxido de carbono y se vuelve más alcalina. Esto conduce a un desplazamiento hacia la izquierda de la curva fetal, favoreciendo la captación de oxígeno por parte del feto. Este fenómeno se denomina «doble efecto Bohr». La transferencia de oxígeno de la madre al feto también se ve favorecida por la presencia de hemoglobina fetal, que desplaza la curva de disociación de la oxihemoglobina fetal más hacia la izquierda.3

Dióxido de carbono

El dióxido de carbono también atraviesa fácilmente la placenta por difusión pasiva. La transferencia del feto a la madre depende principalmente del gradiente de presión parcial para el dióxido de carbono entre la sangre fetal en las arterias umbilicales y la sangre materna en el espacio intervelloso (∼1,8 kPa).

La transferencia de dióxido de carbono del feto a la madre se ve facilitada por el efecto Haldane (la mayor capacidad de la sangre desoxigenada para transportar dióxido de carbono en comparación con la sangre oxigenada). A medida que la sangre materna libera oxígeno (produciendo desoxihemoglobina), es capaz de transportar más dióxido de carbono en forma de bicarbonato y carbaminohemoglobina. Al mismo tiempo, como la sangre fetal toma oxígeno para formar oxihemoglobina, tiene una afinidad reducida por el dióxido de carbono y, por tanto, libera dióxido de carbono a la madre. La combinación de estos dos acontecimientos se denomina «efecto Haldane doble».3

Transferencia metabólica

Glucosa

El feto tiene muy poca capacidad de gluconeogénesis, por lo que la glucosa materna constituye su principal fuente de energía. La difusión pasiva de la glucosa a través de la placenta es insuficiente para satisfacer las necesidades del feto y, por lo tanto, se requiere una difusión facilitada mediante diversos transportadores de glucosa.4,5

Aminoácidos

Los aminoácidos para la síntesis proteica fetal se transfieren de la madre al feto mediante un transporte activo. Existen varias proteínas transportadoras específicas para aminoácidos aniónicos, catiónicos y neutros. Muchas de estas proteínas cotransportan aminoácidos con sodio: el transporte de sodio por su gradiente de concentración arrastra los aminoácidos al interior de las células.4,5

Ácidos grasos

Los ácidos grasos son importantes para la síntesis de compuestos implicados en la señalización celular (por ejemplo, prostaglandinas y leucotrienos), y para la producción de fosfolípidos fetales, membranas biológicas y mielina. La lipoproteína lipasa, una enzima que escinde las lipoproteínas en ácidos grasos libres, se encuentra en la superficie materna de la placenta.4 Los ácidos grasos libres y el glicerol se transfieren de la madre al feto principalmente por simple difusión, pero también mediante el uso de proteínas de unión de ácidos grasos.4,5

Electrolitos, vitaminas y agua

Los iones de sodio y cloro se transfieren principalmente a través de la placenta por difusión pasiva, aunque el transporte activo puede desempeñar un papel. Los iones de calcio, el hierro y las vitaminas se transfieren mediante un transporte activo mediado por portadores. El agua se mueve por difusión simple según los gradientes de presión hidrostática y osmótica. Ciertas proteínas de los canales de agua en el trofoblasto pueden ayudar a su paso.6

Función endocrina

La placenta es un órgano endocrino que produce una serie de importantes hormonas peptídicas y esteroideas.

Gonadotropina coriónica humana

La gonadotropina coriónica humana (HCG) es una hormona glicoproteica producida al principio del embarazo por el sincitiotrofoblasto. La producción alcanza su punto máximo a las ∼8 semanas de gestación. La HCG estimula el cuerpo lúteo para que segregue progesterona, necesaria para mantener la viabilidad del embarazo.6 La detección de la HCG en la orina constituye la base de los kits comerciales de pruebas de embarazo.

Lactógeno placentario humano

El lactógeno placentario humano (HPL) también es producido por el sincitiotrofoblasto. Reduce la sensibilidad materna a la insulina, lo que provoca un aumento de los niveles de glucosa en sangre de la madre. Estimula la producción de surfactante pulmonar fetal y la síntesis de hormonas adrenocorticotróficas y ayuda a promover el desarrollo de las mamas maternas para la producción de leche.6 El HPL hace que la madre pase de ser una usuaria principal de carbohidratos a una usuaria de ácidos grasos, con lo que se ahorra glucosa para el feto.

La variante de la hormona de crecimiento humana

La variante de la hormona de crecimiento humana es producida por el sincitiotrofoblasto y afecta al crecimiento de la propia placenta. También estimula la gluconeogénesis y la lipólisis maternas, optimizando la disponibilidad de nutrientes para el feto en desarrollo.6

Estrógenos y progesterona

Hasta el final de la octava semana de gestación, el cuerpo lúteo secreta progesterona. La placenta asume gradualmente esta función y la producción de progesterona aumenta hasta justo antes del parto. La progesterona es importante para prevenir las contracciones uterinas y el inicio del parto. Los estrógenos estimulan el crecimiento uterino y el desarrollo de las glándulas mamarias.

Función inmunológica

Aunque la mayoría de las proteínas son demasiado grandes para atravesar la barrera placentaria, los anticuerpos IgG maternos pueden pasar de la madre al feto por pinocitosis para proporcionar inmunidad pasiva en los primeros meses de vida. El sincitiotrofoblasto posee receptores para los fragmentos Fc de la IgG; la IgG unida es entonces endocitada en una vesícula antes de ser liberada por exocitosis en la sangre del feto.2 Esta transferencia comienza al principio de la gestación y aumenta exponencialmente en el tercer trimestre.7 Los anticuerpos que causan trastornos autoinmunes maternos (por ejemplo, la miastenia gravis) también pueden atravesar la placenta y afectar al feto.2

Transferencia de fármacos por vía placentaria

Casi todos los fármacos acaban atravesando la placenta para llegar al feto. En algunos casos, esta transferencia transplacentaria puede ser beneficiosa y los fármacos pueden administrarse deliberadamente a la madre para tratar condiciones fetales específicas. Por ejemplo, se pueden administrar esteroides a la madre para promover la maduración pulmonar del feto y fármacos cardíacos para controlar las arritmias fetales.

Sin embargo, el paso transplacentario de fármacos también puede tener efectos perjudiciales para el feto, incluyendo teratogenicidad o deterioro del crecimiento y desarrollo fetal. El mayor riesgo de efectos adversos de los fármacos sobre el feto se produce probablemente durante la organogénesis que tiene lugar en el primer trimestre. Los efectos de los fármacos sobre el feto pueden ser directos o estar mediados por la alteración del flujo sanguíneo uteroplacentario.

Se reconocen tres tipos de transferencia de fármacos a través de la placenta:8

• Transferencia completa (fármacos de tipo 1): por ejemplo, la tiopental

  • Los fármacos que presentan este tipo de transferencia atravesarán rápidamente la placenta con concentraciones farmacológicamente significativas que se equilibran en la sangre materna y fetal.

• Transferencia excesiva (fármacos de tipo 2): por ejemplo, la ketamina

  • Estos fármacos atraviesan la placenta para alcanzar mayores concentraciones en la sangre fetal en comparación con la materna.

• Transferencia incompleta (fármacos de tipo 3): por ejemplo, succinilcolina

  • Estos fármacos son incapaces de atravesar completamente la placenta, dando lugar a mayores concentraciones en la sangre materna en comparación con la fetal.

Mecanismos de transferencia de fármacos

Los fármacos que se transfieren de la sangre materna a la fetal deben ser transportados al espacio intervelloso y atravesar el sincitiotrofoblasto, el tejido conectivo fetal y el endotelio de los capilares fetales. La barrera que limita la transferencia de fármacos en la placenta es la capa de células del sincitiotrofoblasto que cubre las vellosidades. Los factores que afectan a la transferencia de fármacos a través de la placenta se enumeran en la Tabla 1.

Hay cuatro mecanismos principales de transferencia de fármacos a través de la placenta9 (Fig. 2).

Difusión simple: por ejemplo, midazolam y paracetamol

La mayoría de los fármacos (especialmente los de tipo 1) atraviesan la placenta por este mecanismo. La transferencia es transcelular a través de la capa del sincitiotrofoblasto o paracelularmente a través de canales de agua incorporados a la membrana.10 La difusión no requiere un aporte de energía, sino que depende de un gradiente de concentración a través de la placenta, con el fármaco moviéndose pasivamente de las zonas de alta a las de baja concentración.

En la placenta normal, la superficie de las vellosidades y el flujo sanguíneo hacia la placenta aumentan con la gestación. Las membranas placentarias también se adelgazan y la capa del citotrofoblasto desaparece casi por completo. Estos cambios aumentan la difusión pasiva de fármacos y nutrientes al feto en crecimiento. Los procesos infecciosos que afectan a la placenta pueden provocar un aumento del grosor de las membranas placentarias, lo que reducirá la difusión pasiva a través de ellas.

La constante de difusión, k, incorpora varias propiedades fisicoquímicas del fármaco. Estas incluyen:

• Peso molecular

  Los fármacos con un peso molecular de <500 Da difunden fácilmente a través de la placenta. La mayoría de los fármacos utilizados en la práctica anestésica tienen pesos moleculares <500 Da.

• Solubilidad en lípidos

  Las moléculas lipofílicas se difunden fácilmente a través de las membranas lipídicas, de las cuales la placenta es una.

• Grado de ionización

  Sólo la fracción no ionizada de un fármaco parcialmente ionizado atraviesa la membrana placentaria. El grado de ionización de un fármaco depende de su pKa y del pH de la sangre materna. La mayoría de los fármacos utilizados en la práctica anestésica están poco ionizados en la sangre y, por tanto, se difunden fácilmente a través de la placenta. La excepción son los agentes bloqueantes neuromusculares, que están muy ionizados y, por tanto, su transferencia es insignificante. Si el pH de la sangre materna cambia (por ejemplo, durante el parto), pueden producirse cambios en el grado de ionización y transferencia del fármaco.

• Unión a proteínas

  Los fármacos unidos a proteínas no se difunden a través de la placenta; sólo la parte libre, no unida, de un fármaco es libre de atravesar las membranas celulares. La unión a proteínas está alterada en una serie de condiciones patológicas. Por ejemplo, un nivel bajo de albúmina sérica en la preeclampsia dará lugar a una mayor proporción de fármaco no unido y, por lo tanto, promoverá la transferencia del fármaco a través de la placenta.

Difusión facilitada: por ejemplo, cefalosporinas y glucocorticoides

Los fármacos estructuralmente relacionados con los compuestos endógenos se transportan a menudo por difusión facilitada. Este tipo de transporte necesita una sustancia portadora dentro de la placenta para facilitar la transferencia a través de ella. Una vez más, no se requiere un aporte de energía, ya que la transferencia del fármaco se produce por un gradiente de concentración. La difusión facilitada se inhibe si las moléculas portadoras se saturan debido a que tanto el fármaco como los sustratos endógenos compiten por su uso.8

Transporte activo: por ejemplo, norepinefrina y dopamina

El transporte activo utiliza energía, normalmente en forma de ATP, para transportar sustancias contra un gradiente de concentración o electroquímico. El transporte está mediado por un portador y es saturable, y hay competencia entre moléculas relacionadas. Los transportadores activos de fármacos se localizan tanto en el lado materno como en el fetal de las membranas placentarias y pueden transportar fármacos de la madre al feto y viceversa.

Se ha identificado una amplia gama de transportadores activos dentro de la placenta e incluye la p-glicoproteína (implicada en la transferencia de fármacos como la digoxina, la dexametasona, la ciclosporina A y agentes quimioterapéuticos como la vincristina y la vinblastina), y las proteínas de resistencia a múltiples fármacos 1-3 (implicadas en la transferencia de fármacos como el metotrexato y los inhibidores de la proteasa del VIH).8,11 La expresión y distribución de los transportadores de fármacos dentro de la placenta puede variar en función de la gestación.

Pinocitosis

En la pinocitosis, los fármacos quedan completamente envueltos en invaginaciones de la membrana y luego se liberan al otro lado de la célula. Se sabe muy poco sobre este método de transferencia y sobre los fármacos que atraviesan la placenta por este mecanismo.

Transferencia placentaria de fármacos anestésicos

Agentes de inducción

El tiopental es el agente de inducción más utilizado en las parturientas. Es un ácido débil altamente liposoluble que se une en un 61% al pH plasmático y en un 75% a la albúmina plasmática. Atraviesa rápidamente la placenta y es eliminado rápidamente por el neonato después del parto.12 El propofol también es muy soluble en lípidos y puede atravesar fácilmente la placenta. Se ha asociado a una depresión transitoria de las puntuaciones de Apgar y a efectos neuroconductuales en el neonato.

Agentes inhalatorios

Los agentes anestésicos volátiles atraviesan fácilmente la placenta, ya que son muy solubles en lípidos y tienen un peso molecular bajo. Un intervalo prolongado entre la dosis y el suministro da lugar a una mayor transferencia y, por tanto, a un mayor efecto sedante en el neonato. El óxido nitroso también atraviesa rápidamente la placenta. En los neonatos expuestos al óxido nitroso inmediatamente antes del parto puede producirse hipoxia por difusión y, por lo tanto, puede ser necesario un suplemento de oxígeno.

Agentes bloqueantes neuromusculares

Los agentes bloqueantes neuromusculares son moléculas grandes, poco solubles en lípidos y altamente ionizadas. Atraviesan la placenta muy lentamente y no plantean problemas clínicos significativos para el neonato.13

Opioides

Todos los opioides atraviesan la placenta en cantidades significativas. La meperidina se utiliza habitualmente durante el parto. Se une en un 50% a las proteínas plasmáticas y atraviesa la placenta con facilidad. La absorción máxima por parte de los tejidos fetales se produce 2-3 horas después de una dosis materna i.m., y este es el momento en que es más probable que se produzca una depresión respiratoria neonatal. Los efectos perjudiciales pueden durar 72 horas o más después del parto y se atribuyen a la prolongada vida media tanto de la meperidina como de su metabolito, la normeperidina, en el neonato.14 La morfina es menos soluble en lípidos, pero debido a su escasa unión a las proteínas, atraviesa fácilmente la placenta. El fentanilo es muy soluble en lípidos y atraviesa la placenta rápidamente. El remifentanilo atraviesa la placenta pero es metabolizado rápidamente por el feto y su uso para la analgesia del parto no se ha asociado a efectos neonatales adversos.

Agentes anestésicos locales

Para que los agentes anestésicos locales administrados por vía epidural afecten al feto, deben ser absorbidos en la circulación sistémica antes de la transferencia placentaria. Los anestésicos locales son bases débiles y tienen grados de ionización relativamente bajos a pH fisiológico. La bupivacaína y la ropivacaína son altamente solubles en lípidos pero tienen un alto grado de unión a proteínas. Una parte de la absorción sistémica se produce a través de los grandes plexos venosos epidurales, con posterior transferencia a través de la placenta por simple difusión. La lidocaína es menos soluble en lípidos que la bupivacaína pero tiene un menor grado de unión a proteínas, por lo que también atravesará la placenta.

Los anestésicos locales pueden acumularse en el feto debido al «atrapamiento iónico» si el feto se vuelve acidótico. El atrapamiento iónico se produce cuando la disminución del pH en el feto produce un aumento de la proporción de fármaco ionizado que no puede atravesar la placenta.3

Anticolinérgicos

La transferencia de fármacos anticolinérgicos a través de la placenta imita la transferencia de estos fármacos a través de la barrera hematoencefálica. El glicopirrolato es un compuesto de amonio cuaternario que está totalmente ionizado y, por tanto, se transfiere poco a través de la placenta. La atropina es una amina terciaria soluble en lípidos que demuestra una transferencia placentaria completa.15

Neostigmina

La neostigmina es un compuesto de amonio cuaternario pero es una molécula pequeña que es capaz de atravesar la placenta más rápidamente que el glicopirrolato.13 En algunos casos en los que se ha utilizado neostigmina con glicopirrolato para revertir el bloqueo neuromuscular no despolarizante en el embarazo, se ha informado de una profunda bradicardia fetal.13,15 En consecuencia, para la anestesia general en el embarazo cuando el bebé va a permanecer en el útero, puede ser aconsejable utilizar neostigmina con atropina en lugar de con glicopirrolato.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas son altamente solubles en lípidos y están unidas, por lo que presentan una difusión rápida y completa a través de la placenta.

Fármacos vasoactivos

Los simpaticomiméticos como la efedrina y la fenilefrina se utilizan habitualmente para tratar la hipotensión materna durante la anestesia regional. La efedrina aumenta la presión arterial materna principalmente por el aumento del gasto cardíaco a través de los receptores β-1 cardíacos, con una contribución menor de la vasoconstricción a través de la estimulación de los receptores α-1. Sus efectos sobre el flujo sanguíneo uteroplacentario son mínimos. Atraviesa fácilmente la placenta y se ha demostrado que se asocia a una disminución del pH arterial umbilical, probablemente a través de la estimulación de un aumento de la tasa metabólica fetal. La fenilefrina aumenta la presión arterial materna por vasoconstricción a través de su efecto directo sobre los receptores α-1. Se ha demostrado que previene la hipotensión materna sin causar acidosis fetal, cuando se combina con una infusión rápida de cristaloides inmediatamente después de la inyección de anestesia espinal.16

Resumen

La placenta es un órgano notable que desempeña un papel vital para asegurar el crecimiento y desarrollo satisfactorios del feto. Se requiere más investigación para aumentar nuestra comprensión de los mecanismos moleculares de la transferencia transplacentaria de fármacos, y las formas en que los fármacos pueden tener un impacto en la salud y el bienestar del feto.

Declaración de intereses

Ninguno declarado.