Artículo de revisión
Fibrosis quística en el adulto: aspectos diagnósticos y terapéuticos*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Profesor Adjunto en el Departamento de Medicina Interna de la Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Facultad de Medicina de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil
IProfesor Adjunto del Departamento de Pediatría y Puericultura de la Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Facultad de Medicina de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil
Correspondencia a
ABSTRACT
Una vez considerada una enfermedad de la infancia, la fibrosis quística es ahora también una enfermedad de los adultos. El aumento de la longevidad ha provocado el envejecimiento de la población con fibrosis quística. Los consiguientes problemas médicos relacionados con la edad entre los adultos con fibrosis quística han aumentado las necesidades de atención médica. Estas necesidades están siendo atendidas por un número creciente de neumólogos no pediátricos y otros especialistas no pediátricos. El objetivo de esta revisión fue resumir los conocimientos actuales sobre el diagnóstico y el tratamiento de la fibrosis quística en adultos. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se sugiere por las manifestaciones de la enfermedad sinopulmonar crónica y la insuficiencia pancreática exocrina. El diagnóstico se confirma con un resultado positivo de la prueba del sudor. Sin embargo, los pacientes adultos pueden presentar insuficiencia pancreática y características clínicas atípicas, a veces en combinación con resultados normales o dudosos de la prueba del sudor. En estos casos, la identificación de las mutaciones de la fibrosis quística y la medición de la diferencia de potencial nasal pueden tener utilidad diagnóstica. El enfoque terapéutico estándar de la enfermedad pulmonar incluye el uso de antibióticos, limpieza de las vías respiratorias, ejercicio, mucolíticos, broncodilatadores, oxigenoterapia, agentes antiinflamatorios y apoyo nutricional. La aplicación adecuada de estas terapias hace que la mayoría de los pacientes con fibrosis quística sobrevivan hasta la edad adulta con una calidad de vida aceptable.
Palabras clave: Fibrosis quística; Diagnóstico; Terapéutica; Mucoviscidosis.
Introducción
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva. Está causada por mutaciones en un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 7.(1) Este gen es responsable de codificar una proteína de 1480 aminoácidos conocida como proteína reguladora de la transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).(2,3) La proteína CFTR constituye un canal de cloruro en la membrana apical de las células epiteliales exocrinas, regulando y participando en el transporte de electrolitos a través de las membranas celulares.(4) La expresión clínica de la enfermedad es muy variada. En general, la FQ se presenta como una alteración multisistémica, caracterizada por una pérdida progresiva de la función pulmonar, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad hepática, trastorno de la motilidad intestinal, infertilidad masculina (azoospermia obstructiva) y altas concentraciones de electrolitos en el sudor.(5,6)
Hasta hace menos de 70 años, la enfermedad, descrita por Andersen en 1938 como «fibrosis quística del páncreas»,(7) era casi siempre mortal en el primer año de vida. Con el paso de los años, los avances en el conocimiento de la fisiopatología y el tratamiento de la FQ han aumentado la supervivencia de estos pacientes. En Estados Unidos, la supervivencia media es actualmente de 36,5 años, y el 43% de todos los pacientes con FQ son mayores de 18 años.(8)
El aumento de la longevidad de los pacientes con FQ ha dado lugar a una mayor proporción de problemas médicos relacionados con la edad y de complicaciones relacionadas con la progresión de la enfermedad, lo que ha modificado las necesidades de asistencia sanitaria. En especial, ha exigido la participación de diferentes especialistas no pediátricos en el tratamiento de estos pacientes. Dado que las manifestaciones pulmonares de la enfermedad son progresivas y constituyen el principal determinante de su pronóstico, los neumólogos no pediátricos desempeñan un importante papel en el tratamiento multidisciplinar de los pacientes con FQ.(8)
El objetivo de este artículo fue revisar los principales aspectos diagnósticos y terapéuticos de la FQ en adultos.
Diagnóstico
La tabla 1 muestra los criterios diagnósticos de la FQ. Para ser diagnosticado de FQ, un individuo debe presentar al menos un hallazgo fenotípico (Tabla 1), tener antecedentes familiares de FQ, o dar positivo para FQ en las pruebas neonatales, así como presentar evidencia laboratorial de disfunción de CFTR prueba del sudor positiva o diferencia de potencial nasal (NPD) positiva o tener las dos mutaciones del gen CFTR conocidas como causantes de FQ.(5,9)
Prueba del sudor
La prueba del sudor con iontoforesis cuantitativa con pilocarpina es el estándar de oro para la confirmación del diagnóstico de FQ.(5,9,10) Los métodos de recogida son el procedimiento de Gibson-Cooke y el sistema de recogida de sudor Macroduct (Wescor, Logan, UT, USA). En ambos, el sudor se estimula mediante iontoforesis con pilocarpina, tras lo cual se recoge con un filtro de papel o una gasa (Gibson-Cooke) o en un tubo microperforado (Wescor). A continuación se analiza la muestra para determinar la concentración de cloruro sódico. El volumen mínimo de sudor aceptable es de 75 mg en el procedimiento de Gibson-Cooke y de 15 mL para el sistema Macroduct.(5,9)
Otros métodos, como la medición de la conductividad (medición no selectiva de iones) y la medición de la osmolaridad, pueden utilizarse como pruebas de detección. En este caso, los valores alterados o erróneos deben confirmarse mediante una prueba cuantitativa del sudor.(5,9)
La prueba del sudor debe interpretarse siempre en el contexto clínico. El cloruro proporciona la mejor discriminación diagnóstica. La medición del sodio es útil como control de calidad. Los valores muy discordantes indican problemas en la recogida o en el análisis. Una concentración de cloruro superior a 60 mmol/L es consistente con el diagnóstico de FQ. Los valores de cloruro entre 40 y 60 mmol/L se consideran fronterizos.(5,9)
Cada prueba de sudor debe realizarse al menos dos veces en cada paciente, preferiblemente con un intervalo de semanas entre las pruebas. Cada prueba de sudor positiva debe repetirse o confirmarse mediante el análisis de las mutaciones. Una prueba de sudor que produzca un valor límite debe repetirse. Si el resultado sigue sin ser concluyente, deben realizarse pruebas diagnósticas adicionales.(5)
Análisis de mutaciones
La identificación de mutaciones conocidas como causa de la FQ en cada uno de los genes CFTR, en el contexto de una historia clínica o familiar compatible con la FQ, confirma el diagnóstico. Sin embargo, el hallazgo de una sola mutación o la ausencia de mutaciones en el gen CFTR no descarta el diagnóstico de FQ.(9) Se han descrito casos de FQ no clásica en los que no hay evidencia de mutación en los genes CFTR.(11-13) Por tanto, la existencia de genotipos complejos, de factores modificadores y de mutaciones atenuantes exigen que se tengan en cuenta los hallazgos clínicos durante el proceso de realización del diagnóstico de FQ.(14)
El análisis de mutaciones presenta una alta especificidad para confirmar el diagnóstico de FQ.(9) Sin embargo, su sensibilidad para confirmar la FQ es baja, ya que hay un gran número de mutaciones (más de 1000) que se sabe que causan FQ, y los paneles comerciales disponibles para este análisis sólo estudian una minoría de esas mutaciones.(8) Son pocos los centros de referencia que tienen acceso a paneles que criben un mayor número de mutaciones o que puedan realizar la secuenciación genética para el diagnóstico de los casos más atípicos.(10)
Diferencia de potencial nasal
Las anomalías en el transporte iónico en el epitelio respiratorio de los pacientes con FQ se asocian a un patrón de NPD alterado. En concreto, hay tres características que distinguen a la FQ: a) un NPD basal elevado; b) una mayor inhibición del NPD tras la perfusión nasal con amilorida; y c) poco o ningún cambio en el NPD tras la perfusión del epitelio nasal con una solución de isoproterenol sin cloruro.(9)
Un NPD elevado, acompañado de antecedentes familiares de FQ o de un perfil clínico sugestivo de la enfermedad, apoyan el diagnóstico de FQ. Sin embargo, la ausencia de un aumento del NPD no descarta el diagnóstico de FQ, ya que puede producirse un resultado falso negativo en presencia de un epitelio inflamado. Se recomienda evaluar el NPD al menos dos veces, en diferentes momentos.(9) Sin embargo, esta técnica sólo está disponible en centros altamente especializados y requiere una rigurosa estandarización.(8)
Pruebas complementarias
En la evaluación diagnóstica inicial se utilizan otras pruebas complementarias. De forma secundaria, contribuyen al diagnóstico, a la evaluación de la gravedad de la enfermedad y a la planificación de enfoques terapéuticos específicos. Incluyen la evaluación de la función pancreática, la función pulmonar, la microbiología del esputo, los senos faciales y el sistema genitourinario masculino (cribado de la azoospermia obstructiva).(10)
El paciente adulto
Aunque el diagnóstico de FQ suele realizarse durante la infancia (en el primer año de vida en el 70% de los casos), la frecuencia del diagnóstico en la vida adulta ha aumentado.(8)
En general, los pacientes diagnosticados en la vida adulta presentan formas no clásicas de FQ. Aunque estos pacientes presentan una enfermedad respiratoria crónica, ésta es menos grave que la observada en los pacientes con FQ de inicio temprano, y la incidencia de infección por Pseudomonas aeruginosa es menor, al igual que la frecuencia de insuficiencia pancreática, en los pacientes con FQ de inicio tardío que en los diagnosticados durante la infancia. Otro factor que contribuye a la dificultad diagnóstica es que un número considerable de estos pacientes presenta resultados normales o limítrofes en la prueba del sudor.(15-17)
Un grupo de autores describió 28 casos de pacientes que vivían en Salvador, Brasil, y que fueron diagnosticados de FQ en la vida adulta.(18) La edad media era de 31,1 años, el 53,7% eran negros o mulatos y el 43% presentaban P. aeruginosa en el cultivo de esputo. Los autores destacaron la importancia de investigar la FQ en pacientes adultos con infección respiratoria recurrente, sinusitis y bronquiectasias. Otro grupo de autores describió 54 pacientes diagnosticados de FQ en la vida adulta en Campinas, Brasil.(19) En ese estudio, la edad media era de 41,8 años, y el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) era del 52%. Además, el 85% de los pacientes presentaba tos productiva crónica, el 6% presentaba diarrea grasa o grasa en las heces, y el 48% presentaba P. aeruginosa en el cultivo de esputo.
A pesar de estas diferencias, los criterios de diagnóstico de la FQ en los niños son los mismos que los utilizados en los adultos.(9) Además de repetir la prueba del sudor, en general el diagnóstico exige que se haga un análisis más exhaustivo de la mutación. Aunque la determinación del NPD puede ser útil, la dificultad para estandarizar la prueba es un factor limitante en la práctica clínica.(15) En ausencia de síntomas gastrointestinales, el diagnóstico diferencial debe incluir la discinesia ciliar, la deficiencia de inmunoglobulina G y el síndrome de Young.(5)
Tratamiento
Dado que la FQ es una enfermedad compleja, el tratamiento debe ser holístico. La utilización del modelo de abordaje multidisciplinar para tratar la enfermedad se basa en la observación de que la creación de centros de atención integral de la FQ se relaciona con el progresivo mejor pronóstico de los pacientes.(8,20) Por ello, las recomendaciones para los centros de adultos siguen el exitoso modelo multidisciplinar de los centros pediátricos.(8)
A pesar de los grandes avances en el conocimiento de la FQ, el tratamiento de la enfermedad sigue centrándose en la resolución de los síntomas y en la corrección de la disfunción orgánica.(21,22)
Aunque la FQ es una enfermedad multisistémica, la afectación pulmonar es la principal causa de morbilidad y mortalidad.(23) Aunque el curso del componente pulmonar de la enfermedad es invariablemente de deterioro progresivo, un enfoque terapéutico adecuado puede frenar su progresión.(23,24)
El régimen terapéutico estándar para las manifestaciones pulmonares incluye lo siguiente: a) terapia antibiótica; b) ejercicio e higiene bronquial; c) agentes mucolíticos; d) broncodilatadores; e) agentes antiinflamatorios; f) apoyo nutricional; y g) suplemento de oxígeno.(8,23-25)
Terapia antibiótica
Los antibióticos son la piedra angular del tratamiento del componente pulmonar de la FQ. Los pacientes con FQ deben ser evaluados de forma rutinaria, idealmente cada cuatro meses, y las pruebas deben incluir microbiología y antibiograma del esputo.(8)
Los antibióticos pueden utilizarse en cuatro situaciones clínicas específicas en la FQ: a) en el tratamiento de las exacerbaciones infecciosas; b) en la erradicación o el tratamiento a largo plazo de la infección por Staphylococcus aureus; c) en la erradicación temprana de la infección por P. aeruginosa; y d) en el tratamiento supresivo de la infección crónica por P. aeruginosa.(26)
Los pacientes con FQ pueden presentar un empeoramiento periódico de las manifestaciones pulmonares debido a infecciones respiratorias, a la exposición a contaminantes atmosféricos o a la hiperreactividad bronquial.(27) Dependiendo de la gravedad del perfil clínico, se utilizan antibióticos orales o intravenosos en el tratamiento intermitente de las exacerbaciones.(26) Para los pacientes que presentan exacerbaciones más graves, se recomienda el tratamiento con antibióticos intravenosos durante 14-21 días, y generalmente es necesaria la hospitalización.(25) La elección de los antibióticos se basa en la revisión de los cultivos de esputo y en los resultados del antibiograma más reciente.(21,24) Los objetivos de la terapia antibiótica incluyen los patógenos específicamente relacionados con la FQ, como P. aeruginosa, S. aureus y Burkholderia cepacia.(23) Como P. aeruginosa es el patógeno más frecuentemente aislado en adultos con FQ,(8,28) el tratamiento con fluoroquinolonas para las exacerbaciones leves, mientras que la combinación de un antibiótico betalactámico con un aminoglucósido está indicada para el tratamiento de las exacerbaciones graves.(8)
En general, S. aureus es la primera bacteria cultivada en la secreción respiratoria de los niños con FQ, y sigue siendo un patógeno importante en los adultos.(29) Los enfoques para el tratamiento de S. aureus incluyen, además de la terapia antibiótica durante las exacerbaciones, un curso corto de antibióticos cuando el cultivo de esputo es positivo y una terapia antibiótica prolongada desde el momento del diagnóstico.(22,29) Muchos autores recomiendan la erradicación precoz de esta bacteria, utilizando un curso de antibióticos durante dos a cuatro semanas, incluso en ausencia de síntomas.(22) Aunque la erradicación exitosa se logra en el 75% de los casos, la recurrencia de la infección se produce después de la interrupción de los antibióticos.(30) Se ha demostrado que la terapia antibiótica continua con flucloxacilina, iniciada desde el momento del diagnóstico, da lugar a menores tasas de cultivos positivos para S. aureus, menos tos y menores tasas de hospitalización.(31) Sin embargo, el tratamiento continuo contra el estafilococo puede aumentar la incidencia de infección por P. aeruginosa.(32) En la actualidad, no hay pruebas suficientes para definir el uso de la terapia antibiótica profiláctica para la infección por S. aureus.(33)
La adquisición y la persistencia de P. aeruginosa en el tracto respiratorio inferior de los pacientes con FQ se asocian a mayores tasas de morbilidad y mortalidad.(34) Inicialmente, las cepas aisladas tienen un aspecto no mucoide y son sensibles a múltiples antibióticos.(35) Estas cepas de infección reciente pueden erradicarse con un tratamiento agresivo con antibióticos. Sin embargo, con el tiempo, surgen cepas de P. aeruginosa de fenotipo mucoide, que se asocian a un deterioro más acelerado de la función pulmonar y a un mayor riesgo de muerte. La infección crónica por P. aeruginosa de fenotipo mucoide suele ser imposible de erradicar, y el objetivo del tratamiento antibiótico pasa a ser la supresión del patógeno.(36) Por lo tanto, cuando P. aeruginosa es la bacteria identificada inicialmente, se ha recomendado un tratamiento temprano y agresivo para erradicar el patógeno y prevenir la infección crónica. Sin embargo, en el manejo de la erradicación temprana de P. aeruginosa, sigue existiendo incertidumbre sobre el mejor régimen terapéutico y su duración. Una alternativa práctica a este enfoque consiste en administrar la combinación de ciprofloxacino oral y colistina inhalada durante un periodo de tres a seis semanas. En los pacientes que presentan recidivas o en los que se identifican inicialmente cepas mucoides, se recomienda un tratamiento más prolongado (tres meses).(37) También se ha demostrado que el uso de tobramicina inhalada durante 28 días consigue una tasa de erradicación significativa.(38) También se ha demostrado que la combinación de antibióticos intravenosos y antibióticos inhalados es eficaz para erradicar dichas bacterias, aunque esta estrategia presenta desventajas económicas y logísticas.(37)
El uso de antibióticos inhalados se ha empleado como forma de tratamiento supresivo de la infección crónica por P. aeruginosa, con evidencias de mejora en el curso clínico y el resultado funcional.(39) En los estudios iniciales se utilizaron aminoglucósidos, especialmente tobramicina, a dosis de 60-80 mg (nebulizados, dos o tres veces al día). La colistina se ha utilizado ampliamente en Europa a dosis de 500.000-1.000.000 UI (nebulizada, dos veces al día). Una preparación de tobramicina inhalada sin fenol, administrada a dosis de 300 mg dos veces al día, durante 28 días con un intervalo libre de 28 días, es la forma de tratamiento que más se ha estudiado en los ensayos clínicos. A pesar de estos avances, sigue faltando evidencia para definir el mejor fármaco para la supresión crónica.(26)
La evidencia para el uso crónico de antibióticos orales en adultos con FQ es bastante poco concluyente, por lo que no se recomienda esta estrategia.(8) Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento con macrólidos orales mejora la función pulmonar y disminuye la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con P. aeruginosa. Los principales efectos adversos demostrados son las náuseas y la diarrea. También se ha observado hepatotoxicidad y ototoxicidad. Los macrólidos parecen ejercer sus efectos actuando sobre la bacteria patógena (afectando a la formación del biofilm de P. aeruginosa) y sobre el huésped (efectos inmunomoduladores). El beneficio del uso prolongado de azitromicina parece extenderse a los pacientes sin infección por P. aeruginosa. Existe una gran heterogeneidad en la respuesta a la azitromicina. Las dosis estudiadas de azitromicina son 250-500 mg/día y 250 mg (peso < 40 kg) o 500 mg tres veces por semana.(40)
Ejercicio e higiene bronquial
Las medidas mecánicas para aumentar el aclaramiento mucociliar son uno de los pilares fundamentales del tratamiento de la FQ.(24) Existe una variedad de técnicas de terapia respiratoria utilizadas para la higiene bronquial.(23) Las técnicas convencionales incluyen el drenaje postural y la percusión torácica en diferentes posiciones anatómicas, para facilitar la eliminación de las secreciones utilizando la fuerza de la gravedad. A pesar de la evidencia de los beneficios de estas técnicas, pueden provocar hipoxia (especialmente en pacientes con enfermedades graves) o reflujo gastroesofágico. Además, estas técnicas consumen mucho tiempo y no pueden llevarse a cabo sin ayuda, lo que hace que los pacientes dependan de sus cuidadores y que el cumplimiento sea escaso. Cuando el paciente entra en la edad adulta, la autonomía se convierte en una prioridad. Más recientemente, se han desarrollado técnicas de terapia respiratoria que permiten la higiene bronquial sin asistencia. Dichas técnicas incluyen las siguientes: drenaje autógeno; drenaje autógeno modificado; ciclo activo de respiración; espiración forzada; presión espiratoria positiva con mascarilla; uso de dispositivos oscilatorios orales; compresiones torácicas de alta frecuencia; y ventilación percusiva intrapulmonar. El paciente debe ser guiado en la elección de las técnicas/combinaciones de técnicas y debe ser instruido en la realización correcta de las maniobras. La frecuencia y la duración del tratamiento deben ser individualizadas. Los pacientes con síntomas respiratorios mínimos podrían requerir sólo una sesión de terapia respiratoria al día, mientras que los pacientes con una enfermedad pulmonar más grave o con una gran cantidad de secreciones podrían requerir tres o más sesiones al día.(24)
La actividad física aumenta el aclaramiento de las vías respiratorias y constituye un importante coadyuvante de las medidas de higiene bronquial. El ejercicio atenúa el deterioro de la función pulmonar, mejora el rendimiento cardiovascular, aumenta la capacidad funcional y mejora la calidad de vida. Por lo tanto, se recomienda el ejercicio para los pacientes adultos con FQ.(8) Los pacientes con una enfermedad pulmonar más grave deben ser evaluados para determinar si es necesario un suplemento de oxígeno durante la actividad física.(41) Los regímenes de rehabilitación pulmonar proporcionan beneficios en los pacientes con FQ.(8)
Agentes mucolíticos
La viscosidad anormal del esputo en la FQ está causada por la liberación de ADN extracelular inducida por los neutrófilos. El uso de DNasa humana recombinante inhalada disminuye la viscosidad del esputo en la FQ al degradar el ADN extracelular en pequeños fragmentos. En pacientes mayores de 5 años y que presentan un VEF1 superior al 40% del previsto, la DNasa ha demostrado ser beneficiosa, reduciendo la tasa de exacerbación de la enfermedad pulmonar en un 22% y mejorando el VEF1 en un 5,8%. En los pacientes con una enfermedad pulmonar más grave (FEV1 < 40% de la predicción), se han observado beneficios funcionales pulmonares, pero no hubo reducción de las exacerbaciones. La dosis recomendada de DNasa es de 2,5 mg (nebulizada, una vez al día). Los principales efectos adversos son ronquera, alteración de la voz y faringitis. En la mayoría de los casos, estos síntomas son autolimitados.(24)
La nebulización de la solución salina hipertónica aumenta el transporte ciliar, mejora las propiedades reológicas del esputo y mejora la hidratación de la superficie de las vías respiratorias. La nebulización con solución salina al 3-7% mejora el aclaramiento mucociliar y la función pulmonar en un corto período de tiempo.(42) Un ensayo clínico reciente estudió la nebulización de 4 mL de solución salina hipertónica al 7%, administrada durante 48 semanas.(43) Los autores demostraron una mejora significativa de la función pulmonar, una reducción del 56% en las tasas de exacerbación, y ningún empeoramiento de la infección bacteriana o la inflamación. Por lo tanto, en los pacientes con FQ, la nebulización de solución salina hipertónica, precedida de la inhalación de broncodilatadores, es un tratamiento seguro y asequible, que proporciona beneficios terapéuticos que parecen ser independientes del uso de la DNasa.(43)
Aunque la N-acetilcisteína nebulizada se ha utilizado para reducir la viscosidad del esputo en los pacientes con FQ, existen pocas pruebas que apoyen su uso. Además, la N-acetilcisteína podría ser un irritante de las vías respiratorias y provocar broncoespasmos. Tampoco existe ninguna base para el uso de la N-acetilcisteína oral.(23,24)
Broncodilatadores
La hiperreactividad bronquial es bastante común en los pacientes con FQ, ocurriendo en aproximadamente la mitad de la población con FQ. Por lo tanto, los broncodilatadores inhalados se han utilizado como parte del tratamiento estándar en la FQ.(24) 2Los agentes más frecuentemente empleados son los 2agonistas de acción corta. Generalmente se utilizan antes de la terapia respiratoria para facilitar el aclaramiento de las vías respiratorias.(8) La mayoría de los pacientes presentan una mejora funcional tras la administración de un 2agonista de acción corta. Aunque los datos relativos al uso de bromuro de ipratropio como broncodilatador en pacientes con FQ son limitados y controvertidos, la mayoría de los estudios informan de un modesto beneficio funcional. Por lo tanto, debe evaluarse la hiperreactividad bronquial en todos los pacientes con FQ, y debe realizarse una prueba broncodilatadora terapéutica.(23)
Agentes antiinflamatorios
La búsqueda de una estrategia antiinflamatoria que detenga la progresión del proceso fisiopatológico en la FQ ha sido el objetivo de numerosos estudios. A pesar de estos esfuerzos, aún no se ha identificado un fármaco eficaz y seguro para este fin.(44)
Aunque los corticosteroides orales a dosis de 1-2 mg/kg en días alternos parecen retrasar la progresión de la enfermedad pulmonar, los beneficios se ven compensados por los importantes efectos adversos, especialmente el desarrollo de cataratas y el deterioro del crecimiento. Todavía hay pocas pruebas sobre el uso de corticosteroides sistémicos para tratar las exacerbaciones de la FQ. Sin embargo, los corticosteroides sistémicos se han utilizado como recurso terapéutico en pacientes con exacerbaciones graves, especialmente en presencia de hiperreactividad bronquial.(23)
Los corticosteroides inhalados también se han estudiado en la FQ con el objetivo de reducir el proceso inflamatorio y disminuir la lesión pulmonar. Sin embargo, la evidencia actual es insuficiente para establecer si existe un beneficio en su uso.(45)
Se estudiaron altas dosis de ibuprofeno (20-30 mg/kg/día) en pacientes con FQ y se encontró que disminuía la tasa de disminución del FEV1, reducía el número de hospitalizaciones y mejoraba el estado nutricional. Sin embargo, a tales dosis, el ibuprofeno también duplicó la incidencia de insuficiencia renal y hemorragia gastrointestinal, lo que limita su uso. También es necesario controlar los niveles séricos de la medicación administrada. Un artículo de revisión demostró la falta de evidencia para recomendar el uso de ibuprofeno en la práctica clínica.(46)
Otros fármacos antiinflamatorios han sido mucho menos estudiados en la FQ. Aunque el montelukast reduce la inflamación eosinofílica en la FQ, la evidencia clínica al respecto no es concluyente.(44)
Soporte nutricional
El estado nutricional desempeña un papel importante en el curso clínico de la FQ. El deterioro del estado nutricional provoca alteraciones en la función pulmonar y afecta a la supervivencia del paciente. La intervención nutricional debe comenzar de forma temprana, evitando el deterioro de la función pulmonar y teniendo un efecto positivo en la supervivencia. Todo paciente con FQ debe ser evaluado periódicamente para controlar el estado nutricional y garantizar una ingesta calórica adecuada.(20) La recomendación incluye una dieta rica en grasas, con un 35% a 40% de las calorías procedentes de la grasa.(8) Los pacientes con FQ podrían necesitar entre un 120% y un 150% de las necesidades mínimas diarias estimadas. Puede hacerse una estimación aproximada de las necesidades energéticas mediante la siguiente ecuación: gasto energético total = tasa metabólica basal × 1,1 (factor de mala absorción) × 1,5 a 1,7 (factor de actividad) + 200 a 400 kcal/día.(47)
En casos seleccionados pueden utilizarse suplementos orales comerciales.(8) Estos pacientes pueden ser controlados mediante la determinación de la ingesta de 3 días o mediante el uso de una encuesta de recuerdo de 24 horas, junto con la evaluación antropométrica (índice de masa corporal, circunferencia del brazo, circunferencia del músculo del brazo medio, grosor del pliegue cutáneo del tríceps y porcentaje de pérdida de peso), el análisis de la composición corporal (bioimpedancia eléctrica) y la determinación de la fuerza muscular periférica (fuerza del apretón de manos). El objetivo es mantener un índice de masa corporal de 20-25 kg/m2, un índice de masa corporal inferior a 19 kg/m2 indica una malnutrición significativa y la necesidad de una intervención nutricional agresiva. El tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina y de la diabetes mellitus relacionada con la FQ son también componentes importantes del enfoque nutricional.(47)
Suplemento de oxígeno
El componente pulmonar de la FQ es progresivo y, en sus fases más avanzadas, se acompaña de hipoxemia e hipertensión pulmonar.(23) El tratamiento de la hipoxemia es crucial para frenar la progresión de la hipertensión pulmonar. Sin embargo, sólo existen datos limitados sobre la oxigenoterapia en la FQ.(8) Por lo tanto, los criterios utilizados para la oxigenoterapia continua en la FQ se extrapolan de los estudios de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: presión arterial de oxígeno inferior a 55 mm Hg, durante la vigilia y con aire ambiente; presión arterial de oxígeno inferior a 59 mm Hg, en presencia de edema de las extremidades inferiores; policitemia; evidencia electrocardiográfica/ecocardiográfica de cámaras del corazón derecho dilatadas; o hipertensión pulmonar. Algunos pacientes con FQ también presentan hipoxemia sólo durante el ejercicio o mientras duermen. La oxigenoterapia durante el ejercicio está indicada si la saturación de oxígeno cae por debajo del 90%. La oxigenoterapia nocturna está indicada si la saturación de oxígeno es inferior al 90% durante el 10% o más del tiempo total de sueño.(8) La presión positiva continua en la vía aérea durante el sueño puede ser necesaria en algunas situaciones específicas. La ventilación mecánica no invasiva puede ser una medida de apoyo temporal para los pacientes con insuficiencia respiratoria crónica que están a la espera de un trasplante de pulmón.(24)
Aproximación a las manifestaciones extrapulmonares
Los pacientes con FQ y que presenten el fenotipo de insuficiencia pancreática exocrina deben recibir suplementos de enzimas pancreáticas en las comidas y meriendas. Las dosis iniciales de enzimas para adultos son de aproximadamente 500 U de lipasa/kg/comida y 250 U de lipasa/kg/merienda. Las dosis deben ajustarse en función de las necesidades clínicas hasta un máximo de 2500 U de lipasa/kg/comida y 1250 U de lipasa/kg/merienda. Los pacientes con insuficiencia pancreática están predispuestos a una mala absorción de las vitaminas liposolubles A, D, E y K. La suplementación de estas vitaminas se recomienda de forma rutinaria.(8)
Del 20 al 25% de los pacientes con FQ desarrollan enfermedad hepática. Sin embargo, sólo entre el 6% y el 8% evolucionan hacia la cirrosis. Las pruebas de función hepática presentan una baja sensibilidad y especificidad para el diagnóstico. Un sistema de puntuación ecográfica podría facilitar la identificación de la enfermedad hepática crónica en adultos. Hay pruebas de los beneficios del ácido ursodesoxicólico en la enfermedad hepática relacionada con la FQ. La dosis adecuada es de 20 mg/kg/día en dos tomas. El trasplante de hígado ha sido una estrategia terapéutica importante para tratar a los pacientes con FQ con enfermedad hepática crónica avanzada.(8)
La prevalencia de la diabetes mellitus y la intolerancia a la glucosa aumenta con la edad. El estado clínico y la función pulmonar se deterioran en los años previos al diagnóstico de la diabetes, empeorando así la supervivencia. El control regular mediante pruebas de tolerancia a la glucosa por vía oral permite una intervención precoz con insulina.(48,49)
La prevalencia de la osteoporosis varía del 38% al 77% en los pacientes adultos con FQ. Los principios de la prevención de la enfermedad ósea consisten en una vigilancia intensa, especialmente durante la pubertad, acompañada de ejercicio físico y suplementación con calcio, así como con vitaminas D y K. Los bifosfonatos orales o intravenosos son útiles para tratar la enfermedad establecida.(50)
La infertilidad se observa en el 95% de los hombres con FQ. La infertilidad masculina es el resultado de anomalías en el tracto reproductivo, que dan lugar a una azoospermia obstructiva.(51,52) La ausencia de espermatozoides confirma la infertilidad. Los espermatozoides pueden obtenerse mediante técnicas como la aspiración microquirúrgica de espermatozoides del epidídimo, la aspiración percutánea de espermatozoides del epidídimo y la biopsia testicular. Estos pacientes pueden fecundar a sus parejas mediante la concepción asistida que implica la inyección intracitoplasmática de espermatozoides en el ovocito. Sin embargo, se trata de un proceso costoso, disponible sólo en grandes centros, y la tasa de éxito es sólo del 12 al 45% por ciclo.(53)
Aunque existen informes sobre la reducción de la fertilidad femenina en la FQ, esto ha sido cuestionado. La elección del anticonceptivo es difícil y debe ser individualizada. El uso de anticonceptivos orales puede provocar un empeoramiento de la diabetes, así como una mala absorción y una disfunción hepática. Sin embargo, el uso de antibióticos de amplio espectro podría afectar a la absorción y la eficacia de los anticonceptivos orales. Los resultados para el feto y la madre durante la gestación en pacientes con FQ son generalmente favorables. La gestación tiene un mayor riesgo en las pacientes con FQ con enfermedad pulmonar avanzada (FEV1 < 50% de lo previsto), diabetes mellitus o desnutrición. Sin embargo, no se han establecido los puntos de corte para la contraindicación clínica de la concepción.(53)
Transición del equipo pediátrico al equipo de adultos
El proceso de transferencia de la atención sanitaria de los pacientes con FQ entre equipos que atienden a diferentes tramos de edad es una estrategia importante que debe desarrollarse en todos los centros de tratamiento de la FQ. Además de la ventaja de un enfoque más dirigido a los problemas clínicos específicos de la edad, el programa para adultos debe priorizar la independencia y la autonomía del individuo. Aunque se ha sugerido que la transición debe producirse entre los 16 y los 18 años, debe haber flexibilidad, teniendo en cuenta la madurez y el estado clínico del paciente.(54) En general, la transición requiere la estabilidad clínica de la enfermedad. Los pacientes que presentan exacerbaciones graves o enfermedad terminal, así como los que están en lista de espera de trasplante, no son candidatos a la transición.(8)
Trasplante de pulmón
Se sabe que el trasplante de pulmón está relacionado con una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada. Debido a la naturaleza supurativa de la FQ, es necesario realizar una neumonectomía bilateral para evitar la infección en el pulmón injertado. La técnica más utilizada es el trasplante pulmonar bilateral mediante un procedimiento quirúrgico bilateral secuencial con un donante cadáver. El trasplante de lóbulos de un donante vivo es una alternativa, especialmente para los pacientes que no pueden esperar a un donante cadáver, aunque requiere que el receptor sea de baja estatura y que presente una proporcionalidad de volumen con los órganos que se van a injertar.(55) Los criterios de candidatura de los pacientes son los siguientes FEV1 < 30% del predicho; hipoxemia grave; hipercapnia; daño funcional progresivo o aumento de la duración y la frecuencia del tratamiento hospitalario por exacerbaciones; complicaciones pulmonares que pongan en peligro la vida, como la hemoptisis; y aumento de la resistencia a los antibióticos de los patógenos bacterianos.(56) Debido a la mayor supervivencia de los pacientes con FQ, se ha cuestionado el uso del FEV1 < 30% del predicho como criterio para la candidatura al trasplante.(55) Se ha propuesto la tasa de disminución de la función pulmonar como criterio más fiable. Se ha propuesto un nuevo modelo de referencia y predicción de la mortalidad, basado en la puntuación de múltiples variables clínicas y funcionales. Se ha informado de que la tasa de supervivencia a los 5 años tras el trasplante es del 50%.(55)
Avances y perspectivas
Un estudio reciente de pacientes con FQ de entre 2 y 18 años, sin colonización por P. aeruginosa, demostró que la vacunación con una vacuna bivalente elaborada con P. aeruginosa era eficaz para reducir el riesgo de infección por P. aeruginosa y, por tanto, podría aumentar la supervivencia de estos pacientes.(57)
El principio de la terapia génica consiste en introducir ARN o ADN en las células epiteliales de las vías respiratorias para compensar el defecto genético. Las dificultades técnicas incluyen la necesidad de una readministración continua debido al recambio de las células objetivo. Además, el material genético debe superar las defensas pulmonares sistémicas y locales. El uso de vectores virales para la administración de material genético presenta una mayor eficacia de transducción. Sin embargo, no se ha encontrado ningún medio para evitar la respuesta inmunológica que aparece con la readministración. Aunque el uso de vectores no virales provoca una respuesta inmunológica mucho menos intensa, presenta una menor eficiencia de transducción. Además, la baja expresión de CFTR y el curso episódico de la enfermedad pulmonar dificultan el uso de resultados convencionales como medida de la eficacia de la terapia génica. Por lo tanto, la terapia génica aún no se ha convertido en una realidad clínica a pesar de los numerosos ensayos clínicos.(58,59)
Un tratamiento prospectivo es la terapia con células madre. Diversas poblaciones celulares derivadas de la médula ósea adulta o de la sangre del cordón umbilical podrían localizar diversos órganos y adquirir características fenotípicas y funcionales de células específicas de órganos adultos. Esto permitiría corregir el defecto genético mediante la regeneración de las células epiteliales respiratorias.(60) Sin embargo, el conocimiento de las células madre pulmonares es bastante limitado, y dicha investigación se encuentra todavía en la fase inicial.(58,59)
Conclusiones
Dado que la FQ se ha convertido también en una enfermedad de adultos, su tratamiento requiere la participación de neumólogos y otros especialistas no pediátricos. El tratamiento estándar para el componente pulmonar de la enfermedad incluye terapia antibiótica, higiene bronquial, ejercicio, agentes mucolíticos, broncodilatadores, oxigenoterapia, agentes antiinflamatorios y apoyo nutricional. El uso adecuado de estas medidas da como resultado una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida para los pacientes adultos con FQ.
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Correspondencia a:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
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Sometido: 29 de julio de 2007
Aceptado, tras revisión: 28 de agosto de 2007
