Folato, ácido folínico y metiltetrahidrofolato

El folato se identificó por primera vez en la década de 1930, donde se describió como un «nuevo factor hemopoyético» encontrado en la levadura y el hígado, que se descubrió que curaba la anemia macrocítica. Otras investigaciones realizadas en la década de 1940 dieron como resultado la síntesis del ácido pteroilglutámico a partir de las espinacas, que recibió el nombre de ácido fólico por el latín folium, que significa hoja.

Folato es el término general utilizado para describir un grupo de formas químicamente similares de la vitamina hidrosoluble conocida como vitamina B9. El folato en los alimentos se conoce como pteroilpoliglutamato, y las fuentes más ricas son las verduras de hoja verde, los brotes, las frutas, la levadura de cerveza, el hígado y el riñón.

Folato es el término general utilizado para describir un grupo de formas químicamente similares de la vitamina hidrosoluble conocida como vitamina B9.

Los folatos dietéticos pueden ser fácilmente destruidos por la cocción o el procesado, con una biodisponibilidad aproximadamente un 40-50% menor que la del ácido fólico sintético.

El ácido fólico es la forma más utilizada en los suplementos y en el enriquecimiento de alimentos. Otras formas suplementarias de folato incluyen el ácido folínico y el 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), ambos parecen tener beneficios sobre el ácido fólico en términos de biodisponibilidad y eficacia para ciertos individuos.

A través de su papel como donante de metilo, el folato está implicado en una serie de reacciones bioquímicas que incluyen la síntesis de neurotransmisores, la biosíntesis del ADN, la regulación de la expresión génica y la síntesis y el metabolismo de aminoácidos.

Beneficios principales

• Importante donante de metilo

• Apoya el metabolismo de la homocisteína

• Metabolismo de los aminoácidos ácidos

• Interviene en la síntesis de ADN y ARN

• Interviene en la síntesis de neurotransmisores

Aplicaciones clínicas

• Enfermedad de Alzheimer

• Rendimiento cognitivo

• Depresión

• Metilación saludable

• Hiperhomocisteinemia

• Embarazo: prevención de defectos del tubo neural y desarrollo fetal saludable

• Deficiencia de folato por:

• Ingesta dietética inadecuada
• Polimorfismos del gen MTHFR
• Síndromes de malabsorción, e.por ejemplo, enfermedad celíaca y enfermedad de Crohn
• uso de medicamentos a largo plazo, por ejemplo píldora anticonceptiva oral, antiácidos, antagonistas del folato
• alcoholismo

Mecanismos de acción

El folato es un nutriente esencial cuya principal acción biológica se centra en su papel como donante de metilo y en su participación en el metabolismo de un carbono, mediante el cual las coenzimas de folato (o cosubstratos) aceptan o donan unidades de un carbono. Las reacciones bioquímicas que dependen de las coenzimas del folato incluyen la síntesis de ADN y ARN, el metabolismo de los aminoácidos y la síntesis de neurotransmisores.

Síntesis del ADN

Las coenzimas del folato participan en la síntesis de las purinas y pirimidinas que componen el ADN, por lo que es esencial para la división celular. El folato reduce el daño al ADN, previene los errores de replicación, proporciona estabilidad genómica y participa en la reparación del material genético. Una deficiencia de folato puede estar asociada a una alteración del ciclo celular, a la apoptosis celular y a un aumento de la tasa de muerte celular.

Metabolismo de los aminoácidos

El folato es esencial para el metabolismo de varios aminoácidos, entre ellos la metionina, la cisteína, la histidina, la serina y la glicina. El folato, junto con la vitamina B12, es necesario para el metabolismo de la homocisteína mediante su remetilación en metionina. Los niveles bajos de folato se asocian a una disminución de la síntesis de metionina y a un aumento de los niveles de homocisteína en plasma, lo que constituye un factor de riesgo de aterosclerosis, tromboembolismo recurrente, trombosis venosa profunda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, demencia y mortalidad por enfermedades cardiovasculares.

Síntesis de neurotransmisores

Tras la remetilación de la metionina de la homocisteína, el grupo metilo donado por el folato permite la conversión de la metionina en S-adenosilmetionina (SAMe). Posteriormente, la SAMe puede funcionar como donante de metilo en la síntesis de neurotransmisores como la serotonina, la dopamina, la adrenalina, la noradrenalina y la histamina. La deficiencia de folato es frecuente en las personas con depresión y también se asocia a una mala respuesta al tratamiento antidepresivo y a la recaída. El folato suplementario está disponible en varias formas, incluyendo el ácido fólico, el ácido folínico y el 5-MTHF, cada uno de los cuales requiere diversos grados de metabolismo y activación antes de que puedan ser efectivamente utilizados por el cuerpo como folato activo.

Figura 1. Pasos metabólicos necesarios para que las tres formas de aciud fólica crucen la barrera hematoencefálica

Ácido fólico

El ácido fólico es una forma sintética y oxidada de folato con un alto grado de estabilidad y una tasa de absorción del 85-95%, en comparación con el 50% del folato procedente de fuentes dietéticas. Se utiliza ampliamente en suplementos y alimentos enriquecidos debido a su estabilidad, aunque necesita reducirse intracelularmente a tetrahidrofolato (THF) para ser metabólicamente activo. El proceso de conversión a la forma coenzimática metabólicamente activa del folato es complejo y depende de varias enzimas, como la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), además de un suministro adecuado de nutrientes, como la riboflavina (vitamina B2), la niacina (vitamina B3), la piridoxina (vitamina B6), el zinc y la serina.

Los individuos con polimorfismos genéticos de la enzima MTHFR tienen diversos grados de alteración del metabolismo del ácido fólico, lo que resulta en una menor producción de la forma activa del folato, el 5-MTHF. Los individuos con estos polimorfismos genéticos pueden beneficiarse de un suplemento de 5-MTHF, evitando así los pasos necesarios con la suplementación de ácido fólico.

Ácido folínico

El ácido folínico parece ser una forma metabólicamente más activa de folato y es un precursor inmediato del 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-METHF), que a su vez se metaboliza rápidamente para producir folato activo (5-MTHF).

La suplementación con ácido folínico alivia la necesidad de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) y evita los pasos de desconjugación y reducción que se requieren con la suplementación con ácido fólico. La biodisponibilidad del ácido folínico parece ser alta, con estudios de absorción en humanos que muestran una biodisponibilidad del 92%.

5-MTHF

El 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) es la forma activa del folato y la principal forma circulante de folato en el organismo.7 El 5-MTHF es también el tipo predominante de folato que se encuentra en los alimentos.

El 5-MTHF no requiere las enzimas metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) o DHFR, y es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.

Las personas con polimorfismos MTHFR que tienen una capacidad reducida para producir 5-MTHF pueden beneficiarse de la suplementación con 5-MTHF en lugar de con ácido fólico. Las investigaciones demuestran que la suplementación con 5-MTHF aumenta los niveles de folato en sangre en la misma medida que la suplementación con ácido fólico e incluso puede ser más eficaz.

Es poco probable que la suplementación con 5-MTHF enmascare los signos hematológicos de la deficiencia de vitamina B12, incluso con ingestas elevadas, lo que puede ocurrir con la suplementación con ácido fólico.

Figura 1. Absorción y activación del ácido fólico

Estudios clínicos

El folato mejora los síntomas de la depresión

Antecedentes: El folato es esencial para la síntesis de noradrenalina, serotonina y dopamina, con una deficiencia asociada a la depresión, a un pobre rendimiento cognitivo y a una menor respuesta a los medicamentos antidepresivos.

Sujetos/Método: Revisión de la literatura.

Resultados: Las tres formas de folato suplementario – ácido fólico, ácido folínico y 5-MTHF, parecen ser bien toleradas y eficaces para los individuos con depresión. La suplementación puede mejorar la eficacia de la medicación antidepresiva y puede convertir a los que no responden en respondedores.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

El folato periconcepcional previene los defectos del tubo neural (DTN)

Antecedentes: Examinar el papel de los suplementos de folato antes y durante el embarazo temprano en la reducción de los defectos del tubo neural y otros defectos de nacimiento sin causar resultados adversos para las madres o los bebés.

Sujetos/Método: Revisión de la literatura científica en la que participaron 6105 mujeres (1949 con antecedentes de un embarazo afectado por un DTN y 4156 sin antecedentes de DTN).

Resultados: En general, los resultados mostraron un efecto protector de la suplementación diaria de ácido fólico en la prevención de los DTN, en comparación con la no intervención o el placebo. El ácido fólico tuvo un efecto protector significativo para la reaparición. Los revisores concluyeron que el ácido fólico, solo o en combinación con vitaminas y minerales, es eficaz para la prevención de los DTN, aunque su efecto sobre otros defectos de nacimiento no está claro.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Efectos y seguridad de los suplementos de folato periconcepcionales para la prevención de defectos de nacimiento. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

El ácido fólico y la L-MTHF reducen los niveles de homocisteína

Antecedentes: El enriquecimiento con ácido fólico puede reducir las concentraciones totales de homocisteína (tHcy), pero puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12. La forma L-5-metiltetrahidrofolato (L-MTHF) del ácido fólico puede proporcionar los beneficios de reducción de la homocisteína del folato, sin enmascarar los indicadores hematológicos de la deficiencia de vitamina B12.

Sujetos/Método: Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 167 personas sanas.

Intervención: Los participantes en el ensayo recibieron 100mcg de ácido fólico, 113mcg de L-MTHF o placebo diariamente durante 24 semanas.

Resultados: Tras 24 semanas de suplementación, se comprobó que la L-MTHF era más eficaz que el ácido fólico para reducir la tHcy. Tanto el ácido fólico como el L-MTHF aumentaron las concentraciones de folato en plasma y de folato en los glóbulos rojos.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparación del efecto de la suplementación con dosis bajas de L-5-metiltetrahidrofolato o ácido fólico sobre la homocisteína en plasma: un estudio aleatorizado y controlado con placebo. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Rango de dosis para afecciones según estudios clínicos

Afección	Dosificación
Preconcepción y embarazo temprano	400-800mcg/día (folato)	6,15
Preconcepción y embarazo precoz en mujeres con un DTN previo	4-5mg/día (folato)	6,15
Deterioro cognitivo	800mcg/día (ácido fólico)	16
Depresión	2-50mg/día (5-MTHF) como tratamiento independiente 200-500mcg/día (folato) junto con antidepresivos	6,9 9
Hiperhomocisteinemia	500-5000mcg/día (folato)	6
Toxicidad por metotrexato	≥7mg/semana (ácido fólico o ácido folínico)	17
Píldora anticonceptiva oral-.deficiencia de folato inducida	2mg/día (folato)	6
Deficiencia de folato	250mcg-5mg/día (folato)	4,6

Precauciones y contraindicaciones

• La administración de suplementos de folato puede enmascarar un estado de deficiencia de vitamina B12. Las deficiencias de folato y de vitamina B12 se caracterizan por el mismo síntoma hematológico, la anemia megaloblástica, que desaparece con la administración de suplementos de folato. Esto hace que la deficiencia de B12 permanezca sin tratar y permita la progresión del daño neurológico. Se recomienda que los pacientes se sometan a pruebas de detección de la deficiencia de vitamina B12.
• Las dosis superiores a 5 mg al día pueden provocar calambres abdominales, diarrea y erupciones cutáneas. Dosis superiores a 15 mg al día pueden causar alteraciones en los patrones de sueño, irritabilidad, excitabilidad, hiperactividad, confusión, trastornos digestivos y agotamiento del zinc.
• La administración de suplementos de folato puede exacerbar las convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos, aunque esto es raro en dosis inferiores a 1000mcg.
• La administración de suplementos de folato puede reducir la eficacia del metotrexato prescrito para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Teóricamente, esto puede reducir su eficacia en el tratamiento de otros cánceres. Hay que tener en cuenta que se recomienda la administración de suplementos de folato a las personas a las que se les prescribe metotrexato para la artritis reumatoide o la psoriasis, debido a su efecto beneficioso en la reducción de los efectos secundarios del metotrexato sin reducir la eficacia del propio fármaco.

Fortalecimiento de los alimentos con ácido fólico

El enriquecimiento obligatorio de los alimentos con ácido fólico se ha llevado a cabo en varios países para reducir la aparición de los DTN y la morbilidad y mortalidad asociadas. Aunque estos programas de enriquecimiento han demostrado tener éxito en la reducción de la prevalencia de los DTN, se han planteado posibles preocupaciones. Entre ellos se encuentran el enmascaramiento de la anemia por deficiencia de B12, la promoción del cáncer, los cambios en los patrones epigenéticos y el aumento de los niveles de ácido fólico circulante no metabolizado.

Los investigadores han sugerido que las decisiones relativas al enriquecimiento de los alimentos con ácido fólico deben tener en cuenta estas posibles preocupaciones, y que se deben realizar más estudios preclínicos y poblacionales para minimizar cualquier riesgo futuro asociado al enriquecimiento obligatorio de los alimentos con ácido fólico.

1. Rosenberg IH. Una historia del aislamiento e identificación del ácido fólico (folato). Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. La historia del ácido fólico. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Folatos: formas suplementarias y aplicaciones terapéuticas. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Ácido fólico. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. Las conexiones de metilación, neurotransmisores y antioxidantes entre el folato y la depresión. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside–molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Los aumentos de los índices de folato en sangre son similares en mujeres en edad fértil suplementadas con -5-metiltetrahidrofolato y ácido fólico. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. El -5-metiltetrahidrofolato aumenta el folato plasmático más eficazmente que el ácido fólico en mujeres con el polimorfismo homocigoto o salvaje 677C–>T de la metilentetrahidrofolato reductasa. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. Pharmacokinetics of leucovorin calcium after intravenous, intramuscular, and oral administration. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during lactation. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. Las concentraciones de folato en los glóbulos rojos aumentan más tras la suplementación con -5-metiltetrahidrofolato que con ácido fólico en mujeres en edad fértil. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Efectos y seguridad de la suplementación de folato periconcepcional para la prevención de defectos de nacimiento. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Efecto de la suplementación con ácido fólico durante 3 años sobre la función cognitiva en adultos mayores en el ensayo FACIT: un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Ácido fólico y ácido folínico para reducir los efectos secundarios en pacientes que reciben metotrexato para la artritis reumatoide. Cochrane Database Syst Rev 2013 mayo 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Fortificación de alimentos con ácido fólico: su historia, efecto, preocupaciones y direcciones futuras. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. La ingesta de folato y el riesgo de cáncer de intestino. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Fortificación y suplementación con ácido fólico: bueno para algunos pero no tan bueno para otros. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Cuestiones contemporáneas en torno a las iniciativas de fortificación con ácido fólico. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

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