Abstract
El novedoso descubrimiento de la función sistémica de la vitamina D en la modulación del sistema inmunitario, especialmente en la vía de las células T auxiliares de tipo 1 (Th1), revela su potencial para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias Th1. Recientemente se ha establecido que la psoriasis es una enfermedad sistémica centrada en la inflamación y la implicación de citoquinas de la vía Th1. Existe una mayor prevalencia del síndrome metabólico en los pacientes con psoriasis. El síndrome metabólico también implica un estado proinflamatorio. Este artículo propone la idea del posible uso de la vitamina D oral para tratar la psoriasis y el síndrome metabólico simultáneamente. Proponemos que es conveniente realizar más ensayos clínicos que investiguen el uso de la vitamina D para tratar tanto la psoriasis como el síndrome metabólico a través de sus efectos antiinflamatorios. En su aplicación al tratamiento y pronóstico de la psoriasis, el objetivo es disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular y reducir la morbilidad y mortalidad de la enfermedad.
1. Introducción
El reciente descubrimiento de que los receptores de la vitamina D se encuentran en la mayoría de los tejidos y células del organismo abrió todo un nuevo campo de investigación. La vitamina D puede desempeñar un papel en la disminución del riesgo de muchas enfermedades crónicas, incluidas las enfermedades autoinmunes, las enfermedades infecciosas, las enfermedades cardiovasculares y los cánceres comunes como el colorrectal, el de mama y el de próstata. En concreto, interviene en la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y la angiogénesis. Se ha descubierto que la vitamina D es una hormona reguladora del sistema inmunitario con efectos beneficiosos en las enfermedades inflamatorias, mediadas por los linfocitos T auxiliares de tipo 1 (Th1) , como la diabetes, la psoriasis, la enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple .
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria común mediada por Th1 que se caracteriza por placas escamosas en la piel, que pueden ser dolorosas y pruriginosas. También se asocia con la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus (tipo 2), el síndrome metabólico, la depresión y el cáncer . Afecta al 1-3% de la población general.
Existe controversia sobre los criterios precisos de diagnóstico y clasificación del síndrome metabólico; sin embargo, se acepta que consiste en una constelación de anomalías metabólicas que incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad central, dislipidemia e hipertensión . La prevalencia del síndrome metabólico varía mucho entre las poblaciones y los grupos de edad, oscilando entre el 4% y el 46% . El síndrome metabólico aumenta significativamente en los pacientes con psoriasis.
Este artículo pretende poner de relieve la asociación entre la psoriasis, el síndrome metabólico y la vitamina D. Además, propone la hipótesis de utilizar potencialmente la vitamina D sistémica oral como modalidad para tratar la psoriasis y el síndrome metabólico simultáneamente.
2. Fisiopatología de la psoriasis
La psoriasis se describió por primera vez como una enfermedad que afecta principalmente a la proliferación de queratinocitos epidérmicos y a la infiltración inflamatoria cutánea secundaria . En la última década se ha puesto de manifiesto que la psoriasis es una enfermedad inflamatoria sistémica inmunomediada en la que participan principalmente las células Th1. Las citocinas de la vía Th1 (interferón, interleucina 2, interleucina 12 y TNF) predominan en las placas psoriásicas. Está ampliamente aceptado que un estímulo desconocido activa las células dendríticas cutáneas presentadoras de antígenos. Estas células presentadoras de antígenos activan a su vez a los linfocitos T auxiliares, que dan lugar a la posterior liberación de una cascada de citoquinas inflamatorias. Esta cascada provoca el reclutamiento y la activación de otros tipos de células, como las células endoteliales y los neutrófilos, y la producción de quimiocinas y factores de crecimiento. Finalmente, esto conduce a la proliferación de queratinocitos. A continuación, se produce un estado inflamatorio crónico que conduce a la formación de lesiones cutáneas psoriásicas. Recientemente se ha identificado que las células T auxiliares (Th17) secretoras de interleucina-17 desempeñan un importante papel en la patogénesis de la psoriasis. La interleucina-17 promueve la inflamación al inducir la expresión de quimioatrayentes que se encuentran en las lesiones psoriásicas. Las células Th17 también secretan interleucina 22, que está implicada en el retraso de la diferenciación de los queratinocitos que conduce a su proliferación.
3. Fisiopatología del síndrome metabólico
Se acepta que el síndrome metabólico se centra en la resistencia a la insulina y la obesidad. Los ácidos grasos libres (FFA) se liberan de la abundante masa de tejido adiposo. Los efectos de los AGL en el hígado incluyen la producción de glucosa y triglicéridos, y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) . Los FFA inhiben la captación de glucosa mediada por la insulina y, por lo tanto, conducen a la resistencia a la insulina. El aumento de la glucosa circulante y de los AGL incrementa la secreción pancreática de insulina, lo que provoca una hiperinsulinemia que puede aumentar la actividad del sistema nervioso simpático y contribuir a la hipertensión. El tejido adiposo también contiene células como los adipocitos y los macrófagos derivados de los monocitos. Estas células contribuyen al estado proinflamatorio a través de la secreción de interleucina-6 (IL-6) y TNF- entre otros . Estos factores inflamatorios conducen a una mayor resistencia a la insulina y a la lipólisis de las reservas de triglicéridos del tejido adiposo, así como a un aumento adicional de los FFA circulantes. También hay reducciones en la producción de adiponectina, que es una citoquina antiinflamatoria y sensibilizadora a la insulina. Los criterios más aceptados para el síndrome metabólico son los del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. La definición define el síndrome metabólico como la presencia de al menos tres de los siguientes factores Obesidad abdominal (perímetro de la cintura igual o superior a 102 cm en los hombres; 88 cm en las mujeres), triglicéridos séricos elevados (igual o superior a 150 mg/dL o tratamiento farmacológico para niveles elevados), colesterol HDL bajo (hombres <40 mg/dL; mujeres <50 mg/dL), y presión arterial elevada (igual o superior a 130/85 mmHg o tratamiento farmacológico para la hipertensión), glucosa en ayunas elevada (igual o superior a 110 mg/dL). La Organización Mundial de la Salud y la Fundación Internacional de la Diabetes definen el síndrome metabólico bajo parámetros similares.
4. Psoriasis y síndrome metabólico
La patogénesis de la psoriasis y el síndrome metabólico implican ambos la inflamación. También hay pruebas que sugieren que existe una relación genética. Varios genes, como el PSORS2, el PSORS3 y el PSORS4, están relacionados con la susceptibilidad a la psoriasis y también con la enfermedad metabólica. Muchos estudios han demostrado una relación entre la psoriasis y el síndrome metabólico . Para destacar, Gisondi y colegas establecieron que existe una prevalencia del 30,1% de síndrome metabólico en los pacientes psoriásicos en comparación con el 20,6% en la población de control (, OR: 1,65, 95%, intervalo de confianza: 1,16-2,35). Sommer y sus colegas informaron de que los pacientes alemanes hospitalizados por psoriasis tenían 6 veces más probabilidades de padecer síndrome metabólico en comparación con los pacientes de control ingresados para cirugía de melanoma. Pocos estudios han explorado la posibilidad de tratar la psoriasis mediante el tratamiento de los componentes del síndrome metabólico. Naldi y sus colegas demostraron que en un estudio de cohorte a gran escala de 2000 pacientes, los pacientes obesos tenían una psoriasis más grave y más resistente al tratamiento en comparación con los pacientes psoriásicos no obesos. Hossler y sus colegas observaron a dos pacientes con índices de masa corporal superiores a 50 kg/m2 que experimentaron una notable mejoría de su psoriasis tras la cirugía de bypass gástrico y la pérdida de peso.
5. Riesgo de enfermedades cardiovasculares
Las enfermedades cardiovasculares, al igual que la psoriasis y el síndrome metabólico, también son consecuencia de un estado proinflamatorio. Las células endoteliales de los vasos sanguíneos ateroscleróticos facilitan la adhesión de los linfocitos T, la atracción de los mastocitos y, como resultado, se inicia la liberación de una cascada de citoquinas proinflamatorias como el TNF-. El estado proinflamatorio desempeña un papel clave en la formación de estrías grasas, la formación de placas y, finalmente, la trombosis . Los estudios han demostrado un mayor riesgo de infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular en pacientes con psoriasis. Gelfand y sus colegas demostraron que el 2,9% de los pacientes del grupo de psoriasis grave desarrollaron IM, mientras que sólo el 2,0% de la población de control desarrolló IM. Gelfand y sus colegas también descubrieron que la mortalidad de los pacientes con psoriasis grave aumenta en un 50% en comparación con el grupo de control. Descubrieron que los pacientes con psoriasis grave morían 3,5 (hombres) y 4,3 (mujeres) años más jóvenes que los pacientes sin psoriasis. Mehta y sus colegas descubrieron que los pacientes con psoriasis grave tienen un riesgo clínicamente significativo del 57% de morir por causas cardiovasculares, al tiempo que se ajustan los factores de riesgo cardiovasculares convencionales (antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o enfermedad aterosclerótica). Esto sugiere que la psoriasis es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular.
De forma similar, los pacientes con síndrome metabólico también tienen un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. El tejido adiposo produce en exceso el inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1). Además, las citocinas y los AGL en el síndrome metabólico también aumentan la producción hepática de fibrinógeno y PAI-1. El aumento de PAI-1 y fibrinógeno da lugar a un estado protrombótico. Los estudios han demostrado un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad en pacientes con síndrome metabólico. Isomaa y sus colegas descubrieron que los sujetos con síndrome metabólico tenían un riesgo tres veces mayor de desarrollar una enfermedad coronaria y un accidente cerebrovascular (). La mortalidad cardiovascular también aumentó notablemente en los pacientes con síndrome metabólico (12,0%) en comparación con los controles (2,2%; ). Lakka y sus colegas informaron de que los hombres con síndrome metabólico tenían entre 2,9 y 4,2 veces más probabilidades de morir por enfermedad cardiovascular en comparación con los controles tras el ajuste por factores de riesgo cardiovascular convencionales.
Por lo tanto, los pacientes con psoriasis y síndrome metabólico tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
6. Vitamina D y psoriasis
La vitamina D se ha utilizado para tratar la psoriasis en forma tópica con gran éxito . La 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) es la forma hormonalmente activa de la vitamina D. Afecta a la función celular actuando a través del receptor de la vitamina D (VDR) en los queratinocitos . El VDR se une y activa la transcripción de genes que influyen en el crecimiento, la diferenciación y la inflamación de los queratinocitos. También se ha demostrado que el calcitriol tiene efectos inmunomoduladores en los monocitos, macrófagos, células T y células dendríticas. Se cree que a través de estos mecanismos la vitamina D tópica trata activamente las lesiones cutáneas psoriásicas. Sin embargo, la evidencia de que la psoriasis es una enfermedad sistémica, que afecta a muchos sistemas de órganos, y que implica muchas comorbilidades, a saber, el sistema cardiovascular, sugiere el mérito de revisar la vitamina D oral sistémica para el tratamiento de la patogénesis inflamatoria de la psoriasis. En este momento, hay muy pocos estudios que hayan investigado el uso de la vitamina D oral en pacientes con psoriasis. Pérez y sus colegas establecieron que el 88% de los 85 pacientes con psoriasis tratados con vitamina D oral tuvieron una mejoría en su psoriasis, el 26,5% tuvo una desaparición completa, el 36,2% tuvo una mejoría moderada y el 25,3% tuvo una leve mejoría. Una evaluación de las concentraciones de calcio en suero y de la excreción de calcio en la orina y el aclaramiento de creatinina sugirió que la vitamina D oral alteraba el metabolismo o la secreción de creatinina, pero no afectaba a la función renal . Werner de Castro y sus colegas publicaron el único informe hasta la fecha de la resolución de las lesiones psoriasiformes inducidas por el anti-TNF (confirmado por biopsia) mediante dosis de vitamina D3 en un paciente con deficiencia de vitamina D y artritis reumatoide. El reciente descubrimiento del papel sistémico de la vitamina D sugiere que tiene mucho mérito revisar el uso de la vitamina D sistémica para tratar la psoriasis con ensayos clínicos a gran escala para evaluar la seguridad y la eficacia. También sería muy interesante y pertinente llevar a cabo estudios en los que se analizara el nivel sérico de vitamina D de referencia en pacientes con psoriasis.
7. La vitamina D y el síndrome metabólico
Investigaciones recientes sugieren que la vitamina D puede mejorar el síndrome metabólico. Se ha propuesto que la vitamina D está secuestrada en la abundancia del tejido adiposo en el síndrome metabólico, con niveles circulantes disminuidos . La deficiencia de vitamina D en los pacientes obesos aumenta aún más debido a la disminución de la exposición al sol por la reducción de la movilidad y el uso de ropa que cubre la mayoría de las áreas de la piel por preferencia estética. La vitamina D reduce la inflamación al modular la expresión de varios genes de citoquinas . Tzotzas y sus colegas informaron del aumento de los niveles séricos de vitamina D tras la pérdida de peso en mujeres obesas. Chui y sus colegas descubrieron que los sujetos con hipovitaminosis tienen un mayor riesgo de resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Álvarez y Ashraf descubrieron en su metaanálisis de estudios transversales y prospectivos que la insuficiencia de vitamina D (20-29 ng/ml) y la deficiencia (menos de 20 ng/ml) tienen efectos directos e indirectos sobre la secreción y la acción de la insulina. Maki y sus colegas descubrieron que los triglicéridos séricos, el perímetro de la cintura y el índice de masa corporal están inversamente relacionados con los niveles de vitamina D. Demostraron que la prevalencia del síndrome metabólico es inversamente proporcional a los niveles de vitamina D en suero, lo que sugiere que existe una relación entre el síndrome metabólico y los niveles bajos de vitamina D. Es necesario realizar futuros estudios para evaluar la suplementación controlada de vitamina D y sus efectos sobre los componentes del síndrome metabólico .
Además, los niveles bajos de vitamina D se han asociado recientemente con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares.
8. Conclusión
En conclusión, el síndrome metabólico y la psoriasis están estrechamente relacionados y comparten componentes genéticos e inflamatorios comunes. Como ya se ha comentado, recientemente se han realizado investigaciones que sugieren que la vitamina D desempeña un papel en el síndrome metabólico y mejora las lesiones cutáneas psoriásicas. Proponemos que hay mérito en la realización de ensayos clínicos a gran escala destinados a revisar el uso de la vitamina D oral para tratar directamente las manifestaciones de la psoriasis y el síndrome metabólico al mismo tiempo. Al aplicarse al tratamiento y pronóstico de la psoriasis, el uso de la vitamina D oral tiene un gran potencial para eliminar las lesiones cutáneas psoriásicas y, al mismo tiempo, disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular y reducir la morbilidad y mortalidad de la enfermedad. Se necesitan estudios clínicos aleatorios, ciegos, a gran escala y a largo plazo para abordar esta importante cuestión.
