Genes y cromosomas 3: genes, proteínas y mutaciones

Introducción

Los planos para construir y hacer funcionar el cuerpo humano se almacenan en secuencias de ácido desoxirribonucleico (ADN) llamadas genes. Esta información genética se utiliza para fabricar proteínas con diferentes funciones, desde proteínas estructurales esenciales para la construcción de músculos, huesos y piel hasta enzimas que catalizan las reacciones bioquímicas esenciales para la supervivencia del organismo. Los errores en el código genético humano, que se denominan mutaciones, conducen a veces a la producción de proteínas anormales que pueden causar enfermedades, incluidas las autoinmunes y las malignas.

Proteínas

Las proteínas son esenciales tanto para la estructura como para la función del cuerpo humano. Estas complejas macromoléculas se construyen a partir de bloques de construcción llamados aminoácidos, compuestos orgánicos simples que contienen un grupo carboxilo (-COOH) y un grupo amino (-NH2). Existen 20 aminoácidos naturales (Cuadro 1); otras variantes pueden producirse sintéticamente en el laboratorio.

Aminoácidos

Para funcionar eficazmente, las células humanas necesitan construir continuamente nuevas proteínas para reemplazar las más antiguas y dañadas. Esto requiere un suministro constante de los 20 aminoácidos. Durante la digestión, el tracto gastrointestinal descompone secuencialmente las grandes proteínas animales y vegetales contenidas en los alimentos en polipéptidos, péptidos y, finalmente, en aminoácidos «libres» que son capaces de atravesar la pared intestinal para ser absorbidos en el torrente sanguíneo (VanPutte et al, 2017).

Los aminoácidos de origen natural (Cuadro 1) se dividen en dos categorías:

• Esenciales: los nueve aminoácidos que las células humanas no pueden sintetizar y, por tanto, necesitan obtener directamente de los alimentos;
• No esenciales: los 11 aminoácidos que las células humanas pueden sintetizar si el suministro directo a través de la dieta es escaso.

Esta terminología puede ser confusa, ya que los llamados aminoácidos no esenciales son en realidad esenciales para la construcción de proteínas; el término se utiliza simplemente para denotar el hecho de que no tienen que obtenerse de la ingesta dietética.

Si se mantiene una nutrición adecuada a través de una dieta sana y equilibrada, las células reciben los aminoácidos necesarios para el recambio de proteínas. Sin embargo, la mala alimentación, los trastornos alimentarios, ciertos medicamentos y el proceso de envejecimiento (que puede reducir el apetito) pueden restringir la disponibilidad de aminoácidos en la dieta, especialmente de los nueve esenciales. Esto compromete la capacidad del organismo para reponer las proteínas, lo que puede provocar un desgaste muscular y enfermedades.

Variedades proteicas

Las proteínas forman el mayor componente orgánico del cuerpo humano, constituyendo aproximadamente el 50% de la masa seca de una célula humana típica (Radivojac, 2013). Se sintetizan en el citoplasma de las células, donde los aminoácidos se unen mediante enlaces peptídicos para formar largas cadenas ramificadas que van desde unos pocos aminoácidos hasta miles. Estas cadenas de aminoácidos se pliegan o retuercen en las configuraciones tridimensionales únicas que deben adoptar para cumplir sus funciones designadas en el cuerpo (VanPutte et al, 2017).

La mayor proteína conocida actualmente en el cuerpo humano es una proteína muscular llamada titina (o conectina), que consta de unos 33.000 aminoácidos. Funciona como un resorte molecular y se cree que contribuye a la fuerza de la contracción muscular (Powers et al, 2014).

El proyecto del genoma humano ha demostrado que los humanos tienen algo menos de 20.000 genes estructurales que codifican para proteínas individuales. Sin embargo, cada gen puede dar lugar a hasta 100 variantes de la proteína que codifica, por lo que puede haber hasta dos millones de variedades diferentes de proteínas en el cuerpo humano (Ponomarenko et al, 2016).

Ejemplos de proteínas comunes son:

• Actina y miosina – proteínas contráctiles que se encuentran en el músculo;
• Queratina – una proteína densa que se encuentra en el cabello, las uñas y la epidermis de la piel;
• Colágeno – una proteína estructural de uso general (utilizada, por ejemplo, para construir un marco de cartílago y hueso) que puede existir en varias formas fibrosas;
• Hormonas proteínicas como la insulina o el glucagón – generalmente en cadenas cortas llamadas péptidos, circulan en la sangre y actúan como mensajeros químicos;
• Enzimas digestivas catabólicas como la pepsina, la tripsina y la amilasa – ayudan a digerir y descomponer las macromoléculas de los alimentos en componentes simples que el cuerpo puede absorber;
• Enzimas anabólicas como la ADN polimerasa, la ácido ribonucleico (ARN) polimerasa y la glucógeno sintasa: participan en la formación de moléculas de ADN, ARN y glucógeno (almidón animal);
• Hemoglobina: participa en el transporte de oxígeno y dióxido de carbono en los glóbulos rojos (eritrocitos);
• Anticuerpos, a menudo llamados inmunoglobulinas – pequeñas proteínas en forma de Y que desempeñan un papel crucial en el sistema inmunitario, uniéndose a material extraño, etiquetándolo así para su destrucción;
• Neurotransmisores – pequeñas proteínas que funcionan como mensajeros químicos en el sistema nervioso (por ejemplo, la sustancia P);
• Receptores de neurotransmisores – éstos (por ejemplo, el receptor de acetilcolina) reciben mensajes de los neurotransmisores.

Ribosomas

Las proteínas son sintetizadas en las células por los ribosomas, pequeños orgánulos densamente dispuestos e incrustados en el retículo endoplásmico (RE) del citoplasma. El RE es un sistema de membranas aplanadas e interconectadas y la mayor parte de su superficie está cubierta por ribosomas, lo que le da un aspecto áspero y desigual que ha dado lugar a que la región se conozca como RE rugoso. Aquí los ribosomas «traducen» el código genético ensamblando aminoácidos para crear proteínas (Lewis, 2018).

Los ribosomas están compuestos en su mayoría por una forma especializada de ARN llamada ARN ribosómico (ARNr), que está estabilizada por pequeñas cantidades de proteínas que también ayudan a ensamblar los propios ribosomas (De la Cruz et al, 2015). En una sola célula humana, miles de ribosomas pueden estar construyendo activamente proteínas en cualquier momento.

De los genes a las proteínas

Los genes estructurales contienen secuencias de ADN que determinan las secuencias de aminoácidos en las proteínas. Los genes de control (o reguladores) controlan qué genes estructurales se expresan («se encienden») en un tejido determinado.

La utilización de la información genética contenida en el ADN para construir proteínas implica unos pasos distintos:

• Transcripción;
• Modificación postranscripcional;
• Traducción;
• Modificaciones postraduccionales.

Transcripción

La información genética almacenada en el núcleo de una célula necesita ser entregada a los ribosomas en el citoplasma. Dentro del núcleo de las células, el ADN existe en forma de enormes hélices dobles. Las moléculas de ADN son demasiado grandes para ser transmitidas directamente a los ribosomas, por lo que la información genética almacenada en el ADN debe copiarse en un medio más pequeño y móvil, proceso que se denomina transcripción.

Durante la transcripción, la secuencia de un gen que codifica una proteína se copia del ADN de doble cadena en el ARN de cadena simple (Fig. 1). Las moléculas de ARN monocatenario son mucho más pequeñas que las de ADN y, por tanto, pueden atravesar los diminutos poros de la membrana nuclear. El papel de la molécula de ARN será entregar las instrucciones de construcción de proteínas a un ribosoma. Como esta forma de ARN transporta la información desde el núcleo hasta el citoplasma, se denomina ARN mensajero (ARNm).

Al igual que el ADN, el ARN está construido a partir de bases de nucleótidos, pero a diferencia del ADN no tiene ninguna base de timina. En el ARN, la timina se sustituye por otra base nucleotídica llamada uracilo. Las reglas de emparejamiento de bases en la transcripción difieren ligeramente, por tanto, de las reglas de emparejamiento de bases en la replicación del ADN (Cuadro 2).

El proceso de transcripción del ADN es muy similar al de la replicación del ADN (ver parte 2) e implica los siguientes pasos:

• La enzima ARN polimerasa se une al comienzo de la secuencia genética del ADN (también llamada secuencia promotora);
• La ARN polimerasa desenrolla una pequeña porción de la doble hélice del ADN para convertirla en monocatenario (un proceso que a menudo se describe como análogo a deshacer una cremallera) – la pequeña zona de ADN monocatenario desenrollado se denomina burbuja de transcripción (VanPutte et al, 2017);
• Sólo una de las hebras de ADN expuestas contiene información útil para construir una proteína – esa hebra se utiliza como plantilla para la transcripción;
• La ARN polimerasa sintetiza una hebra de ARNm complementaria utilizando las reglas de emparejamiento de bases de la transcripción.

El recuadro 3 muestra un ejemplo de transcripción.

Modificaciones postranscripcionales

No toda la información codificada en las cadenas de ARNm es útil para construir una proteína. Una cadena de ARN recién transcrita consta de dos elementos:

• Exones – secuencias de información esencial para construir una proteína que tenga la secuencia correcta de aminoácidos;
• Intrones – secuencias que interrumpen las secuencias codificadoras de los exones y que no suelen contener información útil para construir una proteína. Los intrones, que antes se consideraban secuencias basura, ahora se cree que desempeñan un papel en la regulación de la expresión génica (Chorev y Carmel, 2012).

Los intrones deben cortarse y los exones empalmarse para formar una secuencia contigua de ARNm de «alta fidelidad»: este corte y empalme -llamado modificación postranscripcional- lo realizan enzimas en el núcleo. El proceso se muestra en la figura 2.

Naturaleza del código genético

El código genético es un triplete de tres bases nitrogenadas que codifican un aminoácido. Como hay 20 aminoácidos naturales, tres bases permiten que cada aminoácido esté representado por un código de tripletes (y algunos están representados más de una vez). El código de tripletes también permite codificar instrucciones de «inicio y parada» en la cadena de ARNm, para que los ribosomas sepan cuándo empezar y cuándo terminar la construcción de una proteína.

Cada serie de tres bases (código de tripletes) en una cadena de ARNm se denomina codón. El primer codón de cualquier cadena de ARNm es siempre el codón de «inicio» -llamado AUG- que indica al ribosoma que debe comenzar la síntesis de proteínas. Dado que el AUG también codifica el aminoácido metionina, la metionina es el primer aminoácido que se incorpora a una proteína; si no se necesita realmente, se eliminará más tarde (Xiao et al, 2010).

Los propios aminoácidos se entregan a los ribosomas mediante moléculas de ARN de transferencia (ARNt). A cada aminoácido le corresponde una única molécula de ARNt y cada molécula de ARNt tiene su propio y único código de tripletes, que corresponde a un codón en la cadena de ARNm. Estas secuencias de ARNt complementan los codones del ARNm y por ello se denominan anticodones (VanPutte et al, 2017).

Traducción

Tras la transcripción y la modificación postranscripcional, se genera una secuencia madura e ininterrumpida de ARNm. Al entrar en el citoplasma, esta secuencia se une a un ribosoma y puede utilizarse entonces para la síntesis de proteínas en un proceso denominado traducción.

La traducción del ARNm (Fig 3) se produce en una serie de pasos:

• Una hebra de ARNm maduro se une a un ribosoma;
• Tres bases de la hebra de ARNm (codón) se exponen en el ribosoma – por ejemplo, AUG (el codón de «inicio» que también codifica la metionina);
• Una molécula de ARNt llega al ribosoma, alinea su anticodón con el codón de la cadena de ARNm y entrega el aminoácido correspondiente – por ejemplo, para el codón de «inicio» AUG, el anticodón correspondiente UAC entrega metionina;
• La cadena de ARNm avanza a lo largo del ribosoma tres bases, exponiendo el siguiente codón, entonces llega la siguiente molécula de ARNt con su anticodón complementario y entrega otro aminoácido;
• Se forman enlaces peptídicos entre cada aminoácido adyacente y comienza a formarse una cadena de proteínas;
• La cadena de ARNm continúa avanzando a lo largo del ribosoma tres bases cada vez, exponiendo cada codón a su vez. Las moléculas de ARNt con los correspondientes anticodones continúan entregando aminoácidos, los enlaces peptídicos continúan formándose y la cadena proteica continúa alargándose;
• Por último, se alcanza un codón de «parada» (UAA, UAG o UGA) al final de la cadena de ARNm y se detiene la síntesis de la proteína: el proceso de traducción del ADN ha creado una proteína bruta.

Modificaciones postraduccionales

La proteína cruda suele necesitar ser modificada antes de que pueda adoptar su configuración tridimensional final y empezar a realizar su función en el organismo. Estas modificaciones se producen en el citoplasma, en un orgánulo llamado aparato de Golgi (también conocido como cuerpo de Golgi o simplemente Golgi), que suele describirse como la «zona de empaquetamiento y exportación» de la célula.

Las proteínas sufren modificaciones postraduccionales de la siguiente manera:

• La versión bruta de la proteína se empaqueta en un pequeño saco unido a la membrana, la vesícula de transferencia;
• La vesícula de transferencia abandona el RE rugoso y migra al aparato de Golgi;
• En el aparato de Golgi, la proteína bruta se refina, lo que suele implicar la adición de residuos de azúcar a la cadena de aminoácidos a través de la glicosilación (Huang y Wang, 2017) – muchas proteínas del cuerpo humano son en realidad glicoproteínas (proteínas con azúcar añadido);
• La proteína refinada sale del aparato de Golgi y se utiliza en la célula o se empaqueta en una vesícula secretora para ser exportada;
• Las proteínas diseñadas para ser exportadas se descargan de la célula cuando su vesícula secretora se fusiona con la membrana plasmática.

Las proteínas exportadas pueden ser utilizadas en un tejido localmente o transportadas a regiones distantes del cuerpo por la sangre. Por ejemplo, la hormona insulina, sintetizada en las células beta del páncreas, se libera directamente en la circulación cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre. A continuación, funciona como un mensajero químico que se une a los receptores (que a su vez son proteínas) de muchas células humanas, ordenándoles que tomen glucosa, normalizando así la concentración de glucosa en la sangre.

Mutaciones

Para funcionar correctamente, las proteínas deben tener las secuencias correctas de aminoácidos, lo que en última instancia depende de que el código genético permanezca constante. Sin embargo, hay tantas bases de nucleótidos en el genoma humano (aproximadamente tres mil millones de pares de bases) que siempre se producen errores. Estos errores se denominan mutaciones y pueden dar lugar a la producción de proteínas que no funcionan correctamente. Las proteínas anómalas se asocian a diversas enfermedades, incluidas algunas formas de enfermedades autoinmunes y malignas.

Las mutaciones genéticas pueden producirse de forma aleatoria a raíz de errores en la replicación del ADN (descritos en la parte 1 de esta serie), sobre todo a medida que el organismo envejece; alternativamente, pueden estar causadas por factores ambientales que dañan directamente las moléculas de ADN. Cualquier cosa que pueda dañar el ADN y provocar una mutación se denomina mutágeno (VanPutte et al, 2017). Muchas mutaciones genéticas se producen en secciones del ADN que no codifican proteínas (por ejemplo, en los intrones no codificantes), por lo que suelen tener poco impacto en la función fisiológica.

Los factores que se sabe que dañan el ADN, y por lo tanto aumentan el riesgo de mutación, incluyen:

• El aumento de la edad;
• Los contaminantes;
• Las infecciones – en particular las infecciones virales, ya que los virus a menudo insertan sus genes en el ADN humano, interrumpiendo potencialmente las secuencias de genes;
• Las radiaciones – por ejemplo, la luz ultravioleta (UV) del sol o los rayos X de las imágenes médicas.

Se sabe que la luz ultravioleta del sol (especialmente la UVB) daña el ADN de las células de la piel. Si se produce una mutación en los genes de control que regulan la división celular o en los genes que codifican las enzimas de reparación del ADN, el resultado puede ser la división celular descontrolada y el cáncer de piel (Hopkins, 2015). Aunque la piel humana expuesta a la luz solar produce su propia protección natural contra los rayos UV en forma de melanina (el pigmento oscuro que broncea la piel), el agotamiento de la capa de ozono y el tiempo excesivo de exposición al sol pueden conducir a dosis perjudiciales de radiación UV que aumentan el riesgo de cáncer de piel. Los protectores solares ofrecen una mejor protección contra los rayos UV y han demostrado que reducen significativamente el daño cutáneo inducido por los rayos UV y los cánceres de piel (Green y Williams, 2007).

Las mutaciones como las causadas por la radiación UV en el ADN de la piel no suelen transmitirse de generación en generación. Sin embargo, cuando las mutaciones afectan a las células germinales de los testículos y los ovarios, pueden ser heredadas por la descendencia. Se han notificado más de 100.000 mutaciones en las células germinales humanas, muchas de las cuales están asociadas a enfermedades genéticas hereditarias comunes (Vipond, 2013; Cooper et al, 2010). Algunas de ellas se explorarán en el cuarto y último artículo de esta serie.