Herpesvirus felino (Rinotraqueitis viral felina)

El herpesvirus felino tipo 1 (FHV-1) es el agente causante de la rinotraqueitis viral felina, una enfermedad infecciosa y contagiosa caracterizada por la sintomatología respiratoria y a menudo complicada por la presencia simultánea de otros patógenos asociados al complejo de enfermedades respiratorias en el gato (URTD: Enfermedad del tracto respiratorio superior) como el Calicivirus felino (FCV), Chlamydophila felis y Bordetella bronchiseptica.

Propiedades del virus

FHV-1 es un virus de distribución mundial perteneciente a la familia Herpesviridae, subfamilia α-herpesvirinae, género Varicellovirus, con características morfológicas comunes a su familia de pertenencia. El virus tiene una simetría icosaédrica, un diámetro aproximado de 150-200 nm y una envoltura glicoproteica, debajo de la cual hay una envoltura proteica conocida como matriz o membrana interna que rodea la cápside. El ADN de las cepas aisladas hasta la fecha en varios países ha mostrado una cierta homogeneidad, aunque existen diferencias desde el punto de vista patogenético. En condiciones naturales, los gatos domésticos y algunos felinos salvajes son susceptibles a la infección, entre ellos el leopardo, el tigre, el gato montés (Lynx rifus) y el guepardo. El virus es sensible a la acción de los disolventes lipídicos; se inactiva rápidamente a 56°C, mientras que resiste durante largos periodos de tiempo cuando se expone a temperaturas de refrigeración y congelación. Una característica del Herpesvirus tipo 1 es su escasa variabilidad genética, por lo que es raro encontrar recombinaciones de su genoma.

TRANSMISIÓN DEL VIRUS

La infección puede transmitirse tanto horizontalmente, es decir, por contacto entre gatos sanos y animales infectados, como verticalmente durante la gestación. Además, los gatitos pueden contraer la infección de su madre después del nacimiento o entre las dos y doce semanas de vida, cuando la inmunidad del calostro desaparece. El FHV-1 penetra en el organismo por vía oral, nasal y conjuntival y, como sólo es capaz de replicarse a temperaturas iguales o inferiores a 37° C, sus efectos se limitan a las superficies denominadas «frías», como la conjuntiva, los cornetes nasales, la rinofaringe y, experimentalmente, la mucosa vulvovaginal; la extensión de la infección al tracto respiratorio inferior y los pulmones es, por tanto, inusual. La excreción del virus puede evidenciarse en hisopos orofaríngeos y nasales a partir de las 24 horas posteriores a la infección y puede persistir en el lugar de replicación durante un periodo que varía de una a tres semanas.

PATOGÉNESIS

El virus se excreta en el entorno externo a través de las secreciones oculares, nasales y faríngeas de los gatos en la fase aguda de la enfermedad o de los portadores. Una característica especialmente importante de las infecciones herpéticas es el fenómeno de la latencia, es decir, la capacidad del ADN viral de permanecer localizado de forma inerte en el núcleo de las células del huésped en forma de episoma o plásmido extracromosómico.

En los animales clínicamente curados, el FHV-1 es capaz de hacerse latente en los ganglios del trigémino, los nervios ópticos, el quiasma óptico, el bulbo olfatorio, las glándulas lagrimales, la córnea y los cornetes nasales. La presencia del virus durante la fase de infección latente no puede demostrarse mediante técnicas virológicas convencionales, y requiere metodologías específicas como, por ejemplo, técnicas de biología molecular destinadas a la identificación genómica del FHV-1 a partir de muestras tomadas en los lugares anatómicos de latencia. A diferencia de lo que se observa en la infección causada por el FCV, en la que el estado de portador se caracteriza por la persistencia y luego la excreción continua del virus en el entorno externo, en el caso del FHV-1 la excreción viral es intermitente y sólo está presente durante las fases en las que el virus sale de la latencia (se reactiva). Al igual que otros herpesvirus alfa, prácticamente todos los gatos infectados pueden convertirse en portadores, con episodios de reactivación de la secreción viral.

Las condiciones estresantes, como los tratamientos con corticosteroides, la gestación y la lactancia, el transporte para el apareamiento o los espectáculos, o la presencia concomitante de enfermedades inmunosupresoras o de otros patógenos asociados a la URTD, pueden dar lugar a la reactivación y a la consiguiente excreción del virus en el entorno externo. Experimentalmente, la excreción espontánea del virus en un gato portador es del 1%; el tratamiento con corticosteroides puede inducir la excreción en el 70% de los gatos y la lactancia en el 40%. La secreción del virus durante la lactancia es el mecanismo ideal para infectar a los gatitos en cuanto se produce una reducción de los anticuerpos derivados de la madre (MDA).

Los episodios de estrés no inducen la excreción de forma inmediata: una fase de latencia de 4 a 11 días precede a la excreción del virus infeccioso, que continúa durante aproximadamente 2 a 10 días. En algunos casos, el paciente también puede mostrar algunos signos clínicos leves. El mecanismo exacto de la reactivación no está claro: es interesante observar que los gatos estudiados por su reactivación inducida por el estrés tenían una enfermedad primaria que era significativamente más grave que los que no reactivan la infección, y también muestran un grado de estrés significativamente mayor.

IMMUNIDAD

Inmunidad adquirida a través del calostro
Los anticuerpos derivados de la madre protegen a los gatitos de la enfermedad durante sus primeras semanas de vida pero, en el caso de la infección por FHV, los niveles de anticuerpos suelen ser bajos. Los anticuerpos derivados de la madre (MDA) pueden persistir en general durante aproximadamente 10 semanas, pero algunas investigaciones muestran que aproximadamente el 25% de los gatos pueden volverse negativos a los MDA a partir de las 6 semanas de edad.

Inmunidad activa
La infección natural por el FHV no da lugar a una inmunidad sólida como ocurre con otras enfermedades. En general, la respuesta inmunitaria protege contra la enfermedad, pero no contra la infección, y pueden observarse signos clínicos leves en caso de reinfección. Los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus (VNA) suelen ser bajos y disminuyen lentamente hasta llegar a estar ausentes 40 días después de la infección. Sin embargo, al igual que en el caso de otros herpesvirus alfa, la inmunidad celular desempeña un papel muy importante en la protección del animal, por lo que los gatos vacunados, incluso en ausencia de anticuerpos detectables, no son necesariamente susceptibles a la enfermedad. Al tratarse de un patógeno del tracto respiratorio, la inmunidad celular de las mucosas y del humor también juegan un papel importante. Aunque existe una correlación entre el Ac-FHV y la protección contra los signos clínicos, no existen pruebas validadas capaces de indicar el nivel de protección en un solo individuo.

SEÑALES CLÍNICAS

La sintomatología asociada a la infección por el FHV-1 puede manifestarse con diversos cuadros clínicos; el periodo de incubación suele ser de 2 a 6 días, pero puede ser más largo. En la mayoría de los casos se presenta una rinotraqueitis viral aguda, que afecta a animales de entre seis y doce semanas, con la aparición de síntomas respiratorios caracterizados por estornudos, secreción serosa nasal y ocular, fiebre y anorexia. Los estornudos de gotitas transparentes y serosas son típicos de las fases iniciales, pero también de las fases crónicas no complicadas por las bacterias. A estas manifestaciones les sigue la aparición de la conjuntivitis, que inicialmente es serosa y a menudo evoluciona hacia la forma amucopurulenta. No son infrecuentes en los animales muy jóvenes las úlceras corneales (patognomónicas) y los episodios de queratitis de gravedad variable complicados por la invasión secundaria de bacterias y caracterizados a menudo por otras lesiones como el simblefaron (adhesión de la conjuntiva a sí misma o a la córnea lesionada) (Fig. 1) y el prolapso permanente del tercer párpado. Durante las fases de resolución de la forma conjuntival, suelen aparecer úlceras y lesiones cutáneas costrosas; son especialmente evidentes en el canto medial del ojo, a los lados de las fosas nasales (Fig. 2) y en los pabellones auriculares. Menos frecuentemente se observan úlceras cutáneas y orales (mucho menos frecuentes que en la infección por calicivirus), dermatitis y signos neurológicos. En las fases crónicas de la infección o en portadores asintomáticos, la presencia del virus puede dar lugar a condiciones clínicas raras pero a veces muy graves, como enfermedades de la piel (dermatitis herpética) o, en gatas embarazadas, el aborto. En este último caso, los estudios experimentales han descartado una acción directa del virus sobre la placenta; es más probable que el aborto sea consecuencia del mal estado de salud general causado por la infección.

En la mayoría de los animales afectados, los signos clínicos de la rinotraqueitis desaparecen en 2-3 semanas; sin embargo, el proceso de reactivación y exacerbación así como de inflamación de los cornetes nasales puede inducir una enfermedad citolítica aguda y un daño permanente, predisponiendo al gato al desarrollo, en la edad adulta, de rinitis, sinusitis y conjuntivitis bacteriana crónica. En el gato adulto, la infección por el FHV-1 se asocia a un síndrome ocular conocido como queratitis herpética. El papel del FHV-1 en otras enfermedades oculares como el secuestro corneal, la queratitis eosinofílica, la uveítis y la queratoconjuntivitis aún no se ha aclarado del todo. Los estudios experimentales sugieren que la queratitis estromal con edema corneal, infiltración de células inflamatorias, neovascularización y posible blefaroespasmo son el resultado de una enfermedad ocular crónica inmunomediada.

Dermatitis herpética. Las dermatitis inducidas por el FHV-1 se localizan principalmente en la cara (Fig. 3) y se caracterizan por erosiones, úlceras y costras asociadas a grados variables de eritema, exudación y tumefacción. También puede haber lesiones en las almohadillas plantares (Fig. 4) y en el tronco. Muchos casos pueden confundirse inicialmente con lesiones de EGC/úlceras eosinófilas. Ocasionalmente, las lesiones cutáneas pueden combinarse con conjuntivitis o queratitis y potencialmente con gingivitis/estomatitis/faucitis.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la rinotraqueitis vírica no puede realizarse únicamente en base a la sintomatología, ya que no existe ningún signo clínico que permita diferenciar el FHV-1 de otros patógenos asociados a la URTD, aunque la presencia de signos clínicos graves y de lesiones corneales puede considerarse indicativa. Por lo tanto, para confirmar la infección son necesarias pruebas de laboratorio específicas, destinadas a identificar el agente patógeno: aislamiento viral en células, inmunofluorescencia indirecta (IFI) y metodologías de PCR. El aislamiento viral a partir de hisopos conjuntivales y orofaríngeos se realiza fácilmente; sin embargo, es posible que se produzcan algunos resultados falsos negativos, como consecuencia, por ejemplo, de la presencia de una pequeña cantidad de virus en la muestra o de la presencia de anticuerpos en los líquidos extracelulares que inhiben su replicación. La IFI a partir de frotis conjuntivales y orofaríngeos es un método sensible en las fases agudas de la infección, pero no es muy fiable en las infecciones crónicas. Un diagnóstico indirecto basado en la identificación de anticuerpos anti-FHV-1 no es muy fiable debido a la naturaleza ubicua del virus, a la posible ausencia de anticuerpos circulantes cuando el virus está en fase de latencia y al uso rutinario de vacunas. La técnica que se prefiere actualmente, por tener una mayor sensibilidad y ser de rápida ejecución, es la PCR, que se utiliza habitualmente para rastrear el ADN del FHV utilizando muestras conjuntivales, corneales, orofaríngeas, de secuestro corneal y de sangre. El uso de la PCR cuantitativa en tiempo real para medir la concentración del virus puede proporcionar información adicional útil: la presencia de una elevada diseminación viral en las secreciones nasales o conjuntivales sugiere una replicación activa y, por tanto, la contribución del FHV a los signos clínicos. Un número bajo de copias de ADN en los raspados de la córnea suele indicar la presencia de una infección latente.

DIAGNÓSTICO DEL FHV-1

• El título de anticuerpos en suero no es útil para diagnosticar las infecciones por el FHV-1.
• El aislamiento viral es un método sensible en las formas agudas, pero no es diagnóstico en las formas crónicas, salvo en las ocasiones en que se produce un retorno de los signos clínicos.
• El diagnóstico mediante la identificación del ADN viral con PCR es superior a otros métodos diagnósticos, pero puede presentar resultados falsos negativos. La PCR puede realizarse en muestras tomadas del surco conjuntival o de raspados conjuntivales.

DIGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Para los signos clínicos respiratorios y conjuntivales: Calicivirus felino (FCV), enfermedades bacterianas respiratorias (Bordetella bronchiseptica, Mycoplasma spp, Chlamydophila felis) y enfermedades fúngicas, Mycoplasma felis.
• Para la dermatitis: Calicivirus felino, FCV-VD, FeLV, Poxvirus y dermatitis herpética

Tratamiento

Cuidados de apoyo
En gatos con signos clínicos respiratorios graves, con sialorrea o pérdida de apetito, a menudo es necesario restablecer líquidos y electrolitos, preferiblemente por vía intravenosa (fluidoterapia). Como a menudo se ven afectados animales muy jóvenes, es extremadamente importante asegurarse de que se alimentan; muchos gatos no comen debido a sus dificultades respiratorias o a la presencia de úlceras linguales. Puede ser útil utilizar descongestionantes nasales, gotas de suero fisiológico o incluso corticosteroides a dosis bajas, preferiblemente en aerosol. La comida debe ser muy apetitosa y estar ligeramente calentada. Si el gatito no puede alimentarse, debe considerarse la alimentación forzada a través de una sonda. Se recomienda un antibiótico de amplio espectro con buena penetración en el sistema respiratorio, para evitar infecciones bacterianas concomitantes a menudo desastrosas.

Agentes antivirales (Tabla 1)
No se dispone de agentes antivirales específicos para uso veterinario; muchos análogos de nucleósidos desarrollados para humanos se han estudiado también contra el FHV-1. El aciclovir y otros análogos se han utilizado en gatos, pero han demostrado ser demasiado tóxicos a niveles terapéuticos para su administración oral. Por lo tanto, no se recomienda el uso de fármacos antivirales sistémicos como el aciclovir, ya que pueden comprometer la médula y la función renal.

El tratamiento actual de la queratitis herpética se basa en el uso de fármacos antivirales oftálmicos, generalmente utilizados para el tratamiento de las infecciones herpéticas en humanos, como la trifluridina al 1% y la idoxuridina al 0,1% o al 0,5% que, en comparación con la primera, es menos irritante, más barata y fácil de preparar. La trifluridina ha demostrado ser especialmente eficaz en el tratamiento de la queratitis herpética ulcerosa (1 gota cada 2-3 horas durante las primeras 24 horas y a intervalos de 6 horas en los días siguientes).

En gatitos con sintomatología aguda grave, puede utilizarse el interferón omega felino (FeIFNΩ), administrado por vía subcutánea (s.c.) (1 MU/kg al día durante 5 días o cada dos días) o por vía oral (50.000-100.000 unidades al día). Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que el FHV-1 es susceptible a esta molécula, especialmente si se utiliza durante las fases agudas de la enfermedad. Es probable que dicho tratamiento pueda limitar el desarrollo de formas de latencia viral.

El mismo medicamento puede utilizarse por vía tópica en casos de conjuntivitis diluyendo 500.000 UI de FeIFNΩ en 1 ml de lágrimas artificiales y administrando 1 gota/ojo 3 veces al día durante 5-30 días. Algunos veterinarios han empezado a utilizarlo también en casos de queratitis por FHV-1, pero hasta la fecha no hay ensayos controlados sobre su eficacia.

De forma similar, el interferón alfa-2B puede utilizarse como terapia adyuvante tanto por vía oral (30 UI al día) como por vía tópica (30-50 U/ml diluidas en lágrimas artificiales, aplicadas 3-5 veces al día, pero durante algunos meses).

Estudios recientes han evaluado la eficacia de la L-lisina (250 mg por vía oral, dos veces al día) tanto para tratar las formas crónicas como para reducir las secreciones víricas en los portadores. La L-lisina es un antagonista de la arginina, que ha demostrado ser esencial para la replicación del Herpesvirus humano y del FHV-1. El tratamiento con L-lisina también reduce la síntesis de proteínas virales y tiene algunos efectos inhibidores de la infección. La suplementación oral reduciría la gravedad de la conjuntivitis y el número de episodios de reactivación de infecciones latentes. Por ello, se recomienda su uso tanto en la forma aguda como en los casos de posible reactivación por estrés. Hay indicios de que la suplementación dietética no es eficaz, y que se requiere la administración en bolo.

Un fármaco que ha demostrado ser muy eficaz en los casos crónicos es el famciclovir. El famciclovir es un profármaco del penciclovir, un análogo antiviral de la guanosina. Inhibe de forma competitiva la ADN polimerasa viral de los Herpesvirus. En el gato, se recomienda su uso para tratar las formas crónicas y agudas del Herpesvirus felino (FHV-1), ya sea cutáneo u ocular. Las dosis sugeridas en la literatura son:

• Tratamiento de infecciones oculares por FHV-1: 62,5 mg/cat por os cada 8 horas durante 28 días.
• Tratamiento de dermatitis crónicas por FHV-1: 125 mg/cat por os cada 8 horas durante 28 días.

PREVENCIÓN

En los criaderos y en todos los entornos con una alta densidad de animales, la prevención de la propagación de los virus respiratorios es extremadamente importante, pero su eliminación es difícil debido a la presencia de gatos portadores. La posibilidad de contagio se reduce con una desinfección adecuada, manteniendo una temperatura ambiente óptima con un bajo grado de humedad relativa y con una ventilación apropiada; además, la realización de pruebas de diagnóstico y de una cuarentena adecuada puede reducir la posibilidad de introducir animales infectados en las instalaciones. En cuanto a la profilaxis indirecta, en general se utilizan vacunas atenuadas, asociadas a otros microorganismos como el FCV y el virus de la panleucopenia felina (FPV) e inoculadas por vía subcutánea. En cuanto al protocolo de inmunización, se aconseja una primera vacunación a las nueve semanas de edad, seguida de una segunda a las doce semanas y luego refuerzos anuales. El protocolo de inmunización puede modificarse en función de los riesgos epidemiológicos de contraer la infección. En entornos con una alta densidad de animales, se puede anticipar el momento de la inmunización, por lo que se vacunará entre las seis y las doce semanas de edad; en tal caso, es aconsejable proporcionar refuerzos a intervalos de 3-4 semanas hasta alcanzar la duodécima semana de edad.

Tabla 1. Fármacos antivirales recomendados en el tratamiento de la infección por Herpesvirus felino7,8,10-16

Fármaco	Tipo de fármaco	Método de administración y dosis	Eficacia documentada eficacia
Trifluridina	Análogo de los nucleósidos	Tópica cada hora o 2-3 horas durante el primer día y luego cada 6 horas durante los días restantes	N	Tratamiento tópico elegido en gatos con signos oculares de FHV. Algunos gatos pueden experimentar reacciones locales al medicamento.
Idoxuridina	Análogo de los nucleósidos	Tópico al 0,1% o al 0,5%	NA	Tratamiento tópico para el FHV ocular. Tóxico cuando se administra por vía sistémica
IFN-ω	Interferón antiviral	Sistémico: 1 MU/kg s.c. una vez al día durante 5 días o 2,5 MU/kg s.c. o i.v. cada 48 horas durante 3 administraciones. Durante tres veces en gatitos en la fase aguda Oral: 50.000-100.000 unidades/día Tópico: tratamiento de la queratoconjuntivitis crónica por FHV-1. 2 gotas por ojo cada 4-6 horas de una solución de 500.000 UI/ml en solución salina (diluir 5 MU en 10 ml de 0.9% de NaCl (lágrimas artificiales) y utilizar como colirio	Sí	Seguro y autorizado para su uso en el gato No se han publicado datos de ensayos aleatorios Combinado con el tratamiento con L-lisina 250 mg por os cada 12 horas para inhibir el crecimiento y favorecer la eliminación del virus
FN alfa humano	Interferón antiviral inmunomodulador	.c.a dosis altas por os a dosis bajas 35 unidades/día	SÍ	Menos activo que el interferón felino. 5-35 unidades al día parecen ayudar a reducir los signos clínicos pero no la excreción ambiental. Se utiliza a largo plazo con la adición de L-lisina en el caso de infecciones crónicas.
L-lisina	Aminoácido	Oral 250 mg dos veces al día o 400 mg una vez al día	Sí	Seguro. Reduce el nivel de excreción viral incluso en casos de infección latente.
Famciclovir	Antiviral	Tratamiento de las infecciones oculares por FHV-1 – 62.5 mg/cat por os cada 8 horas durante 28 días. Tratamiento de la dermatitis crónica por FHV-1 – 125 mg/cat por os cada 8 horas durante 28 días.		El uso en el tratamiento de las formas oculares crónicas podría dar buenos resultados según una revisión reciente Recientemente se informó de que el uso de famciclovir era eficaz en cuatro gatos con dermatitis herpética utilizando diferentes protocolos de tratamiento

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