El desarrollo de nuevos anticoagulantes (NOAC) ha proporcionado una gran alternativa al engorroso uso de la warfarina. Ahora hay muchas opciones con diferentes regímenes de dosificación, así como modos de metabolismo y excreción para elegir. Esto ha hecho que sea aún más crucial saber qué fármacos e intervenciones pueden utilizarse en una situación de crisis hemorrágica. En este artículo se revisarán los NOAC disponibles y se analizarán los métodos que pueden utilizarse para revertir sus efectos.
La presencia de fibrilación auricular (FA) quintuplica el riesgo de ictus isquémico. Se cree que la apéndice auricular izquierda es el origen de la mayoría de estos coágulos. Los anticoagulantes orales son muy eficaces y razonablemente seguros para reducir el riesgo de ictus.
La puntuación CHA2DS2-VASc se utiliza para estratificar el riesgo de ictus en aquellas personas con fibrilación auricular persistente o paroxística (Figura 1). Las directrices de la AHA/ACC/HRS de 2014 para el manejo de pacientes con fibrilación auricular1 recomendaron el uso de warfarina, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán como Clase I para la prevención de la tromboembolia en pacientes con FAib en aquellos con puntuaciones CHA2DS2-VASc específicas. (Se espera una actualización de estas directrices en breve, y probablemente se abordará el uso de edoxabán). Una lista parcial de recomendaciones de clase 1 incluye:
- Se recomienda la puntuación CHA2DS2-VASc para evaluar el riesgo de ictus.
- Se recomienda warfarina con válvulas cardíacas mecánicas. La intensidad del INR objetivo debe basarse en el tipo y la ubicación de la prótesis.
- Con un ictus previo, un AIT o una puntuación CHA2DS2-VASc ≥2, se recomiendan los anticoagulantes orales. Las opciones incluyen: warfarina, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán.
- Con warfarina, determinar el INR al menos semanalmente durante el inicio y mensualmente cuando esté estable.
- Se recomienda un inhibidor directo de la trombina o del factor Xa, si no se puede mantener el INR terapéutico.
- Evaluar la función renal antes de iniciar la trombina directa o los inhibidores del factor Xa, y reevaluar cuando esté clínicamente indicado y al menos anualmente.1
Los NOAC abordan la cascada de la coagulación para ejercer sus efectos en una dirección totalmente diferente a la de la warfarina. Mientras que la warfarina actúa sobre los factores II, IX y X, el dabigatrán actúa sobre el factor IIa, y el rivaroxabán, el apixabán y el edoxabán actúan sobre el factor Xa (figura 2). Así, mientras que la vitamina K puede revertir los efectos de la warfarina en una situación de emergencia, es prácticamente inútil para revertir los agentes más nuevos.
El enfoque para revertir los agentes más nuevos en una emergencia se basa en la comprensión de su farmacocinética y farmacodinámica. Finalmente se han desarrollado agentes de reversión específicos para estos fármacos, pero su disponibilidad puede ser limitada. A continuación se hace una breve revisión de los NOAC, así como de los agentes e intervenciones de reversión.
Dabigatrán
Dabigatrán etexilato (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg dos veces al día, es un inhibidor directo de la trombina que afecta al factor IIa de la cascada de coagulación. La concentración máxima del fármaco se alcanza en unas 1-3 horas.2 El fármaco no se metaboliza por el sistema del citocromo P450. La vida media del fármaco es de 12 a 17 horas y se excreta en un 80% por vía renal. Por lo tanto, el fármaco puede acumularse en el entorno de una función renal anormal.
El tratamiento farmacológico con dabigatrán no requiere un control regular. El INR es insensible a dabigatrán. El nivel de anticoagulación puede evaluarse mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). El dabigatrán prolonga el TTPa a dosis terapéuticas. También es importante determinar la hora de la última dosis en relación con la hora de la muestra de sangre. La mediana del aPTT en una dosis de 150 mg de dabigatrán fue de 52 (40-76) segundos en el ensayo RE-LY. El tiempo de trombina (TT) es muy sensible a los niveles de dabigatrán. Un TT normal excluye los niveles de dabigatrán que son relevantes. Sin embargo, un TT prolongado no discrimina entre concentraciones importantes e insignificantes. El tiempo de coagulación de la ecarina (TCE) también puede evaluar el nivel de anticoagulación y, de hecho, es una medida más específica del efecto que el aPTT. El ensayo cromogénico de la ecarina también está estrechamente correlacionado con la actividad del dabigatrán. En las personas con una función renal normal, los niveles de concentración plasmática disminuyen con relativa rapidez tras la interrupción del fármaco.2-3
Inhibidores del Xa
La inhibición del Xa impide que se genere protrombina a partir de la trombina, e inhibe la generación de trombina inducida por el factor tisular.4 Rivaroxabán, apixabán y edoxabán son los fármacos que inhiben el factor Xa.
Rivaroxabán
Rivaroxabán (Xarelto, Janssen, una empresa de Johnson &Johnson) fue aprobado para su uso en pacientes con fibrilación auricular no valvular. La FDA de EE.UU. exige que los pacientes que reciban este fármaco reciban una Guía del Medicamento en la que se describen los riesgos asociados y las reacciones adversas. Rivaroxaban debe tomarse una vez al día con la comida de la noche para asegurar su completa absorción.
Rivaroxaban tiene una biodisponibilidad del 80%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 2-4 horas, y el rivaroxabán tiene una semivida plasmática de 5 a 9 horas en pacientes sanos y de 11-13 horas en los ancianos. Dos tercios del fármaco se metabolizan en los riñones, y el otro tercio se excreta por las heces. Debe evitarse el uso concomitante con la P-gp y con fuertes inhibidores e inductores del CYP3A. No se recomienda el uso de este medicamento en personas que reciben ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, conivaptán, inhibidores de la proteasa del VIH, rifampicina, itraconazol, voriconazol o posaconazol. Asimismo, debe evitarse su uso en caso de insuficiencia hepática moderada y grave o de cualquier enfermedad hepática asociada a coagulopatía.5
Apixabán
Apixabán (Eliquis, Bristol-Myers Squibb y Pfizer) tiene un rápido inicio de acción y una elevada biodisponibilidad oral. La vida media es de unas 12 horas. Los alimentos no afectan a la absorción y el fármaco no se ve alterado por los cambios de pH. La eliminación es un 25% renal y un 75% no renal.6-7 Esto sugiere que sería un fármaco Xa preferible cuando existe una insuficiencia renal. Apixabán no debe tomarse en combinación con inhibidores del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos, inhibidores de la proteasa); estos agentes aumentan los niveles de apixabán.8
Edoxabán
Edoxabán (Savaysa, Daiichi Sankyo) es la adición más reciente a los inhibidores del Xa. Se administra una vez al día, lo que facilita el cumplimiento. La concentración máxima se produce en 1-2 horas y la vida media es de 10-14 horas. La eliminación del fármaco es aproximadamente un 50% de excreción renal y un 50% de excreción intestinal biliar.9
Monitoreo de la actividad anticoagulante
El monitoreo de la actividad anticoagulante de los agentes Xa se realiza mejor con el ensayo cromogénico anti-Xa. La calibración con el fármaco de interés debería correlacionarse bien con los niveles del fármaco medidos por cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. En ausencia de esta prueba, puede utilizarse el tiempo de protrombina (TP) para evaluar la presencia de edoxaban y rivaroxaban. Los niveles elevados o prolongados del TP pueden estar presentes en los niveles de terapia y por encima de la terapia de estos fármacos. Un TP normal no excluye un nivel terapéutico.10 Para el apixaban, el TP y el aPTT no son muy útiles. Un TP prolongado se encuentra con niveles terapéuticos o por encima de los terapéuticos, y un TP normal no excluye ninguno de los dos.
Intervenciones y agentes de reversión
En 2017, se publicó la vía de decisión de consenso de expertos del ACC sobre el manejo de las hemorragias en pacientes con anticoagulantes orales.10 Este grupo revisó la evidencia científica y las opiniones de expertos, y desarrolló una vía de decisión para el manejo de las hemorragias. Los elementos considerados en la vía de decisión incluían la gravedad de la hemorragia, el tratamiento médico y quirúrgico agudo, la necesidad de reversión, la conveniencia y el momento de reiniciar la anticoagulación, y el impacto de las comorbilidades pertinentes y el tratamiento farmacológico concomitante.10
Las hemorragias mayores se definieron como aquellas que se produjeron con compromiso hemodinámico, localizadas en una localización crítica (intracraneal), que requirieron una transfusión de ≥2 U de glóbulos rojos empaquetados (RBCs), o que se asociaron con una disminución de ≥2 g/dL de hemoglobina.10 Las hemorragias no mayores fueron las que no se clasificaron como mayores, aunque algunas requirieron intervención u hospitalización.
Para los pacientes con hemorragias mayores que estén en tratamiento con dabigatrán, debe hacerse lo siguiente: suspender el fármaco, instituir la compresión mecánica, la hemostasia quirúrgica si es necesaria, la transfusión de glóbulos rojos o TP (si hay uso concomitante de antiagregantes plaquetarios), y administrar 5 g de idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) por vía intravenosa. Si el fármaco no está disponible, administrar concentrado de complejo de protrombina de cuatro factores (4F-PCC) o concentrado de complejo de protrombina activado (aPCC) 50 unidades/kg IV. También debe considerarse el uso de carbón activado si la última ingesta fue entre 2 y 4 horas. Puede recomendarse la hemodiálisis si el nivel del fármaco es elevado, especialmente en el contexto de una función renal deteriorada. Debe tenerse en cuenta que el idarucizumab puede no estar disponible universalmente en todas las farmacias de los hospitales.10
En el caso de las personas con hemorragias importantes que estén tomando un inhibidor de Xa (rivaroxaban, apixaban), debe hacerse lo siguiente: suspender el fármaco, instituir la compresión mecánica, la hemostasia quirúrgica, la transfusión de glóbulos rojos o PT (si se usan antiagregantes plaquetarios concomitantes), y administrar andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) en bolo y en infusión. Si no se dispone de andexanet alfa, administrar 4F-PCC o aPCC 50 unidades/kg IV. También debe considerarse el uso de carbón activado si la última ingesta fue entre 2 y 4 horas. El uso de andexanet alfa para edoxaban estaría fuera de la etiqueta en este momento.10
Idarucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen al final de una infusión de 5 minutos. La vida media del fármaco es de 47 minutos. Actúa uniéndose al dabigatrán. El agente se excreta por los riñones.2
Andexanet alfa fue aprobado por la FDA en 2018. Es el primer antídoto para los inhibidores del factor Xa. Fue capaz de lograr una hemostasia efectiva 12 horas después de la infusión en el 79% de los pacientes con una hemorragia aguda grave (generalmente GI o intracraneal). Está aprobado su uso con rivaroxabán y apixabán, pero aún no con edoxabán.
En estudios con voluntarios sanos, los únicos acontecimientos adversos fueron reacciones a la infusión. No se desarrollaron anticuerpos contra el factor X en voluntarios sanos y no se detectaron anticuerpos neutralizantes contra andexanet alfa.
Andexanet alfa se presenta en una caja de cartón con cuatro viales de un solo uso de 100 mg. La dosificación se basa en qué agente del factor Xa se tomó, la dosis y el tiempo transcurrido desde la última dosis. El suministro es limitado hasta principios de 2019. En julio de 2018, el fármaco estaba disponible en 10 instituciones de EE.UU. Se administra un bolo, seguido de una infusión de 2 horas. El fármaco tiene una vida media de entre 5 y 7 horas, y parte del efecto anticoagulante regresa entre 1 y 3 horas después de interrumpir la infusión, lo que posiblemente requiera una infusión más larga.11
Ciraparantag (PER977) está en desarrollo para su uso con todos los NOAC más heparina no fraccionada (HNF), heparina de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux (un fármaco del factor Xa). Se trata de una molécula pequeña, sintética e hidrosoluble.10
¿Debe reiniciarse el NOAC?
La determinación de reiniciar el anticoagulante debe basarse en la zona en la que se produjo la hemorragia, el riesgo de volver a sangrar, si se prevé una intervención quirúrgica y la justificación inicial de la administración del anticoagulante al paciente. Los pacientes con mayor riesgo si no se reinicia la medicación serían aquellos con prótesis valvulares mecánicas, fibrilación auricular, TEV, tromboembolismo previo, trombos ventriculares o auriculares izquierdos, o aquellos con un DAVI.10
Los NACOs han demostrado ser una gran adición al armamento de tratamiento para los pacientes con riesgo de formación de coágulos. La capacidad de detener una situación de hemorragia adversa en los pacientes que reciben estos fármacos contribuye a cerrar el círculo de una atención segura y eficaz. El desarrollo de los nuevos antídotos farmacológicos, junto con un cuidadoso análisis e intervenciones de apoyo, hace que esto sea una realidad.
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