Después de que le diagnosticaran esclerosis múltiple (EM) en 2001, Elissa Levy se trasladó al edificio de sus padres para que le ayudaran con sus tratamientos diarios mediante inyecciones. Ahora, con una nueva generación de medicamentos orales en el horizonte, Levy y casi medio millón de otros estadounidenses podrían tener pronto la oportunidad de dejar de lado las agujas y las infusiones. La neoyorquina ha comenzado el tratamiento con dalfampridina, el primer medicamento oral para la EM aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La dalfampridina mejora la función nerviosa. Levy afirma que el fármaco le ha permitido caminar con normalidad por primera vez en una década.
«Hoy he caminado ocho kilómetros», dice. «La gente ni siquiera sabría que tengo esclerosis múltiple». El médico de Levy, que participó en el ensayo clínico del medicamento en 2006, le recomendó que probara una forma del mismo elaborada por una farmacia de compuestos. Levy aceptó. «A los 35 años dependía de mis padres», dice Levy, «y dos días después de empezar me independicé». Ahora, con 41 años, es presidenta y cofundadora de MS Hope for a Cure.
Los estudios demuestran que hasta el 70% de las personas con EM tienen problemas para caminar, según la doctora Lauren Krupp, neuróloga del Hospital Universitario de Stony Brook (Nueva York). En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre la fampridina oral de liberación sostenida en la EM (publicado en la revista médica The Lancet en 2009) la dalfampridina mejoró la velocidad de la marcha en aproximadamente un tercio de los pacientes.
La dalfampridina se considera un tratamiento sintomático, no un fármaco modificador de la enfermedad. No afecta al sistema inmunitario, como hacen los demás medicamentos para la EM aprobados por el gobierno federal, y no puede alterar el curso de la enfermedad.
Debido a la preocupación por los efectos adversos del medicamento -en particular las convulsiones, que se produjeron con dosis superiores a 10 mg- la FDA recomendó que la dalfampridina no se utilizara en pacientes con antecedentes de convulsiones o con enfermedad renal de moderada a grave. «En estos pacientes, los niveles sanguíneos del fármaco se aproximan a los asociados a la aparición de convulsiones», según un comunicado de prensa de la FDA sobre la aprobación. Aun así, los médicos y los pacientes están entusiasmados con la opción de tratamiento.
«Nunca ha habido nada como esto antes», dice el doctor Krupp, que dirige varios ensayos clínicos y ha tenido varios pacientes con dalfampridina.
La cartera de medicamentos
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune, desencadenada por un sistema inmunitario que trabaja demasiado. Los primeros fármacos modificadores de la esclerosis múltiple dirigidos al sistema inmunitario hiperactivo estuvieron disponibles a principios de la década de 1990. Todos los medicamentos aprobados hoy en día para la EM, excepto la dalfampridina, actúan para suprimir el sistema inmunitario y se administran mediante inyección o infusión.
Los científicos han intentado crear una píldora que suministre la dosis correcta de medicamento sin causar problemas gastrointestinales. Hasta hace poco, nada parecía funcionar. Ahora, hay unos cinco fármacos orales diferentes en fase de desarrollo que resultan prometedores para reducir el número de episodios de EM y las lesiones resultantes que se forman en el sistema nervioso.
Los dos primeros fármacos orales modificadores de la enfermedad de la EM que están en primera línea para su aprobación federal son el fingolimod y la cladribina. La FDA anunció en febrero que el fingolimod se ha añadido a una lista de fármacos prometedores que se someterán a un proceso de aprobación más rápido de lo normal. La cladribina también está siendo considerada para una aprobación acelerada.
Tres estudios sobre los nuevos compuestos orales publicados en el número del 4 de febrero de la revista New England Journal of Medicine (NEJM) sugieren que el fingolimod y la cladribina son eficaces para reducir las tasas de recaída y el desarrollo de lesiones cerebrales. Los ensayos también sugieren que el fingolimod puede penetrar en el cerebro y proteger el tejido neuronal.
Sin embargo, algunos pacientes desarrollaron efectos secundarios graves -incluidos cánceres de piel y de mama e infecciones por herpes- que se están estudiando en los ensayos en curso. Los neurólogos «tendrán que prestar atención a estos posibles efectos secundarios», afirma el doctor Jeffrey A. Cohen, director de Terapéutica Experimental del Centro Mellen de EM de la Clínica Cleveland. El Dr. Cohen fue el investigador principal del estudio TRANSFORMS, que probó el fingolimod y se publicó en el NEJM del 4 de febrero.
Dos de los tres estudios del NEJM probaron el fingolimod para el tratamiento de la EM recurrente-remitente. Todos ellos eran grandes ensayos multicéntricos. El estudio FREEDOMS1 se realizó en gran parte en Europa y se diseñó para comparar dos dosis de la medicación oral con un placebo. El estudio TRANSFORMS comparó fingolimod con interferón inyectable. El tercer estudio, CLARITY, se llevó a cabo en todo el mundo y comparó la cladribina con un placebo.
Todos los medicamentos orales mostraron un efecto positivo: reducción de la tasa de recaídas al cabo de uno o dos años (según el diseño del estudio) y menos lesiones observadas en las resonancias magnéticas repetidas.
Problemas de seguridad
El problema para avanzar hacia la aprobación de cualquiera de estos medicamentos es la seguridad. Según el Dr. Cohen, el estudio inicial de seguridad del fingolimod (también publicado en el NEJM) realizó un seguimiento de 281 pacientes durante seis meses. Los principales efectos secundarios fueron la ralentización del ritmo cardíaco con la dosis inicial y ligeras elevaciones de las enzimas hepáticas. Esos efectos se disiparon tras la primera dosis. Pero un estudio de extensión que siguió al grupo durante casi seis años descubrió que, aunque el beneficio continuó, varios pacientes desarrollaron melanoma o carcinoma de células basales.
En el estudio TRANSFORMS, 1.292 pacientes fueron asignados aleatoriamente a interferón beta 1A o a una de las dos dosis de fingolimod durante un año. Se produjeron reducciones significativas de las recaídas con ambas dosis de fingolimod en comparación con el interferón: una reducción del 52 por ciento para la dosis diaria de 0,5 miligramos, y una reducción del 38 por ciento para la dosis de 1,25 miligramos. El fingolimod también redujo la actividad de las lesiones y ralentizó la atrofia cerebral, rasgos característicos de la progresión de la enfermedad.
Sin embargo, hubo dos infecciones de herpes mortales en los que recibieron la dosis más alta y ocho casos de cáncer de piel en las dos dosis. (A dos pacientes del grupo de interferón y a uno de la dosis de placebo también se les diagnosticó un cáncer de piel durante el estudio.)
El estudio FREEDOMS1, diseñado para administrar el tratamiento durante dos años a 1.272 pacientes, informó de efectos secundarios similares a los del estudio TRANSFORMS, como la ralentización del ritmo cardíaco. Los investigadores no detectaron un aumento de los cánceres de piel ni de las infecciones por herpes, lo que, según el Dr. Cohen, es «tranquilizador».
Fingolimod atrapa los linfocitos en los ganglios linfáticos para que no se desplacen al sistema nervioso y desencadenen la inflamación. Las pruebas obtenidas en estudios de laboratorio sugieren que el fármaco entra en el sistema nervioso central para evitar daños y promover la reparación de las células. El otro fármaco, la cladribina, destruye las células B y T del sistema inmunitario y también tiene potentes efectos antiinflamatorios. Ambos medicamentos experimentales eran comparables en su capacidad para reducir las recaídas y las lesiones cerebrales. La cladribina tuvo efectos secundarios similares a los del fingolimod: infecciones por herpes y cánceres. La linfocitopenia, un nivel anormalmente bajo de glóbulos blancos, también puede ser causada por la cladribina.
«Estas cuestiones de seguridad requerirán más atención», afirma el Dr. Cohen. Un tercer estudio de fingolimod, FREEDOMS2, se completará en 2011. El fármaco también se está estudiando en pacientes con EM primaria progresiva, que se caracteriza por una progresión gradual pero constante de la discapacidad. Actualmente no hay ningún medicamento que funcione para este tipo de EM.
¿Terapia de primera o segunda línea?
Los neurólogos tienen la esperanza de que pronto se pueda disponer de un medicamento oral, pero aún no está claro si será una terapia de primera o de segunda línea.
«Es una gran noticia», dice el doctor Peter Calabresi, investigador principal del estudio FREEDOMS2 en curso. «Sin embargo, tenemos que ser cautelosos. Existe la percepción pública de que las píldoras son más seguras que los medicamentos inyectados. Puede que este no sea el caso. Hasta que no sepamos más sobre el perfil de seguridad, no creo que debamos someter a la mayoría de los pacientes con EM a este fármaco como tratamiento de primera línea. Si a alguien le va bien, yo no lo cambiaría porque una píldora sea más fácil de tomar»
«Estamos ansiosos por ver más datos de seguridad», añade el Dr. Calabresi. La dosis de 1,25 miligramos, que habían tomado los dos pacientes que murieron durante el estudio TRANSFORMS, ya no se está administrando a los participantes en el ensayo.
«El futuro parece brillante para los medicamentos orales», dice el doctor Douglas Jeffrey, director de la Clínica de EM de la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest. «La única pregunta es cuánta toxicidad veremos. Es posible que los primeros medicamentos orales no tengan ventajas reales sobre los que ya tenemos»
Pero la doctora Patricia O’Looney, vicepresidenta de investigación biomédica de la Sociedad Nacional de EM, cree que estos nuevos medicamentos orales cambiarán el panorama del tratamiento de la EM. «Estos fármacos proporcionarán inmediatamente a los pacientes más opciones», afirma. «Puede ser frustrante para la gente inyectarse».
El Dr. Krupp de Stony Brook está de acuerdo en que los pacientes odian recibir inyecciones. «Tienen que estar en el estado de ánimo adecuado», dice. «Tienen que sacarlo de la nevera, dejar que se caliente, limpiar la piel y luego inyectarse. Es un ritual. Todos hemos estado esperando un medicamento oral que proporcione los beneficios que aportan estas inyecciones e infusiones».
