US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.

ABSTRACT: La fecundación in vitro (FIV) es una forma de tecnología de reproducción asistida en la que el sistema reproductivo de la mujer se estimula artificialmente para producir ovocitos, que se extraen, se fecundan en un laboratorio y luego se implantan en el útero. Se trata de un proceso de varios pasos que debe ser cuidadosamente controlado con el uso de medicamentos. Los cuatro componentes principales de la FIV son la regulación hipofisaria, la hiperestimulación ovárica controlada, la inducción de la ovulación y el apoyo a la fase lútea. Debido a la compleja interacción de los distintos fármacos utilizados para reproducir las diferentes etapas del proceso de fecundación, los farmacéuticos deben formar parte activa del equipo sanitario de la FIV.

La fecundación in vitro (FIV) es un tipo de tecnología de reproducción asistida (TRA) en la que se estimula artificialmente el sistema reproductivo de la mujer para que produzca ovocitos, u óvulos, que se extraen, se fecundan en un laboratorio y se implantan en el útero. Este procedimiento se desarrolló para su uso en mujeres con trompas de Falopio no funcionales, pero en la actualidad se reserva para mujeres en las que han fracasado las técnicas reproductivas o en mujeres cuya infertilidad se debe a factores masculinos, endometriosis, factores inmunológicos, infertilidad inexplicable u otras causas.1,2

Resumen

La primera transferencia con éxito de un embrión humano mediante FIV fue registrada por Steptoe y Edwards en 1976; sin embargo, el embarazo fue ectópico. Poco después, en 1978, se logró el primer embarazo por FIV, y el número de centros de FIV y de procedimientos de FIV realizados ha aumentado sustancialmente desde entonces.3 Esto se debe, en parte, a que la FIV da lugar a la mayor tasa de embarazo por ciclo.4 La tasa de nacidos vivos por transferencia es de aproximadamente el 41% en mujeres de <35 años.5

La FIV es un proceso de varios pasos que incluye la estimulación ovárica, la inducción de la ovulación, la recogida de ovocitos, la fecundación con espermatozoides y la transferencia de los ovocitos fecundados al útero para su implantación y maduración. Cada etapa debe controlarse cuidadosamente mediante la administración de medicamentos. En cada etapa, existen diferentes protocolos para el uso de estos fármacos, y el régimen farmacológico y la intervención terapéutica más apropiados se eligen tras una evaluación exhaustiva previa al tratamiento y un diagnóstico preciso.1 La estimulación ovárica controlada se consigue con el uso de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) e inhibidores de las hormonas esteroideas naturales, como el citrato de clomifeno, la hormona foliculoestimulante (FSH) recombinante y la hormona luteinizante (LH).

En general, la etapa de inducción requiere la monitorización diaria de los niveles séricos de estradiol y la realización de ecografías transvaginales periódicas.1 Si el protocolo incluye el uso de agonistas de la GnRH para la regulación hipofisaria, estos agentes se inician en la fase lútea del ciclo, antes de la inducción de la ovulación.1 Con el protocolo de bengala, el agonista de la GnRH se inicia cuando comienza la terapia con gonadotropinas. Para estimular los ovarios, se inicia el clomifeno o la gonadotropina después del inicio de la menstruación. Una vez que se alcanzan los criterios mínimos para un desencadenamiento de la ovulación, ésta se induce, normalmente con el uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) o un agonista de la GnRH. En la mayoría de los programas, los criterios mínimos para inducir la ovulación son la presencia de tres folículos ováricos de 1,7 a 2 cm de diámetro y un nivel de estradiol de 500 ng/L. El número de folículos ováricos y el volumen ovárico se controlan mediante ecografía. Los ovocitos se extraen de los folículos por aspiración y se incuban con los espermatozoides para permitir la fecundación. Entre 48 y 72 horas después, los embriones escindidos se transfieren al útero y se inicia el apoyo lúteo -que suele implicar el uso de progesterona- para promover el éxito de la implantación embrionaria.1,2,4,6

Desregulación hipofisaria

En la década de 1980, la adición de agonistas de la GnRH para estimular el ovario y permitir la recuperación de ovocitos antes del inicio del tratamiento con gonadotropinas dio lugar a un aumento de las tasas de embarazo por ciclo. Este método se ha mejorado a lo largo de los años, y los regímenes farmacológicos y las técnicas de recuperación actuales permiten obtener un gran número de ovocitos.1 Los agonistas de la GnRH y, más recientemente, los antagonistas de la GnRH se utilizan para iniciar la desregulación hipofisaria.

Un régimen de agonistas de la GnRH puede ser largo (2 semanas), corto (8-10 días) o ultracorto (3 días). Una revisión sistemática de Cochrane que comparaba protocolos de agonistas de GnRH largos con protocolos de agonistas de GnRH cortos no encontró diferencias en las tasas de nacimientos vivos y de embarazos en curso. Sin embargo, hubo pruebas moderadas de mayores tasas de embarazo clínico en el grupo del protocolo largo.6

Hiperestimulación ovárica controlada

Se utilizan varios agentes diferentes para lograr una hiperestimulación ovárica controlada. Entre ellos se encuentran el clomifeno, los análogos de la GnRH, las menotropinas, la urofolitropina, la FSH altamente purificada y la FSH humana recombinante (rh-FSH).

Clomifeno: El clomifeno es una mezcla racémica de los isómeros geométricos enclomifeno y zuclomifeno que se une a los receptores de estrógenos e induce la ovulación aumentando la producción de gonadotropinas hipofisarias. El clomifeno ocupa los receptores de estrógenos durante mucho más tiempo que el propio estrógeno, por lo que disminuye el número de receptores disponibles, lo que el hipotálamo interpreta como un descenso de los niveles de estrógenos. En consecuencia, se inhibe la retroalimentación negativa de los estrógenos sobre la liberación de GnRH, lo que promueve un aumento de los niveles circulantes de LH y FSH. La LH y la FSH estimulan los ovarios, provocando la ovulación, la maduración del folículo ovárico y el desarrollo y la función del cuerpo lúteo.1

El clomifeno, que se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal, se administra a razón de 50 mg por vía oral una vez al día durante 5 días, comenzando el día 5 del ciclo menstrual.7 Este régimen puede repetirse hasta dos ciclos más, cada uno de ellos con 30 días de diferencia, hasta que la paciente responda. Si la paciente no responde al primer ciclo, la dosis puede aumentarse a 100 mg; sin embargo, es importante tener en cuenta que los efectos adversos están relacionados con la dosis y, por lo tanto, debe mantenerse la dosis más baja posible. Los pacientes que no responden después de tres ciclos deben ser reevaluados. El inicio de la actividad farmacológica se observa en 5 a 10 días, y las concentraciones plasmáticas máximas se observan en unas 6,5 horas. El clomifeno circula por vía enterohepática y sus metabolitos se excretan principalmente por las heces a través de la eliminación biliar.1 Aproximadamente la mitad del fármaco se excreta en 5 días, pero el fármaco permanece detectable en las heces hasta 6 semanas.8

Aunque el clomifeno limita el número de ovocitos, no puede utilizarse junto con un análogo de la GnRH para evitar una luteinización prematura.1 Su uso está contraindicado en caso de enfermedad hepática, hemorragia uterina anormal de causa desconocida y embarazo. El clomifeno debe utilizarse con precaución en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP) debido a su mayor sensibilidad a las dosis normales de clomifeno y a su riesgo de una respuesta exagerada.7,8

Los farmacéuticos deben advertir a los pacientes que estén tomando clomifeno sobre la posibilidad de sufrir visión borrosa y deben aconsejarles que no conduzcan si esto ocurre. Se debe tranquilizar a los pacientes diciéndoles que los síntomas de las alteraciones visuales desaparecerán al dejar de tomar el medicamento. Las pacientes también pueden experimentar sofocos y agrandamiento de los ovarios. En este último caso, se debe aconsejar a las pacientes que eviten cualquier actividad que pueda causar un traumatismo en los ovarios, como los exámenes pélvicos, las relaciones sexuales y el ejercicio físico.1

Análogos de la GnRH: Los análogos de la GnRH incluyen la gonadotropina menopáusica humana (hMG; también conocida como menotropinas), la urofolitropina, la FSH altamente purificada, la rh-FSH y la FSH modificada genéticamente. Estos agentes estimulan la producción folicular ovárica en mujeres sin fallo ovárico primario y provocan el crecimiento y la maduración folicular. Sin embargo, tienen una estrecha ventana terapéutica que va desde la ausencia de efecto hasta el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).1

Los análogos de la GnRH no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia ovárica primaria que pueda detectarse por niveles elevados de FSH. Los análogos de la GnRH también están contraindicados en pacientes con disfunción tiroidea o suprarrenal manifiesta, tumores hipofisarios, hemorragia uterina anormal de origen desconocido, aumento de tamaño de los ovarios (no causado por el síndrome de ovario poliquístico) o hipersensibilidad previa a cualquiera de estos agentes.9 Debe advertirse a las pacientes que el uso de análogos de la GnRH puede provocar el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) y partos múltiples. Dado que su uso conlleva un mayor riesgo de embarazos múltiples y abortos espontáneos, los análogos de la GnRH deben utilizarse con precaución y por parte de proveedores experimentados.

El farmacéutico debe asegurarse de que la paciente entiende perfectamente cómo inyectar el medicamento correctamente. Además, para reducir la irritación en el lugar de la inyección, se debe aconsejar a la paciente que rote los lugares de inyección y que cambie las agujas después de extraer las menotropinas y antes de una inyección. Si la paciente experimenta irritación en el lugar de la inyección, se le debe aconsejar que aplique calor húmedo en la zona.1,9

Otros efectos adversos comunes incluyen calambres abdominales, hinchazón abdominal, dolor abdominal y dolor de cabeza. Dado que se han notificado casos de hipercoagulabilidad en el infarto cerebral relacionado con el síndrome de hiperestimulación ovárica, debe tenerse precaución al utilizar análogos de la GnRH en pacientes con predisposición a los trastornos de la coagulación.1

Menotropinas: Las menotropinas son una mezcla de FSH y LH purificada a partir de la orina de donantes menopáusicas. Las menotropinas están disponibles en forma de Repronex o Menopur, ambas inyecciones SC que contienen 75 UI de FSH y LH por vial.10,11 Repronex también puede administrarse IM. El Repronex se produce mediante un proceso de purificación de 24 pasos, y el método de extracción del Menopur es aún más complejo.12 Las menotropinas, junto con la hCG, están indicadas para el desarrollo folicular múltiple (estimulación ovárica controlada) y la inducción de la ovulación en pacientes que han recibido previamente supresión hipofisaria.10 En un estudio en el que se comparó la administración SC de ambos fármacos se observó que Menopur tenía un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad en comparación con Repronex.13

La dosis inicial de Menopur es de 225 UI diarias; después de 5 días, pueden realizarse ajustes de no más de 150 UI por ajuste.11 Repronex puede iniciarse con una dosis de 225 UI, y pueden realizarse ajustes de 75 a 150 UI cada 2 días. La dosis máxima diaria de Repronex no debe superar las 450 UI, y no se recomienda su uso durante más de 12 días.10

Urofolitropina: Este agente, la segunda generación de análogos de la GnRH, contiene una preparación altamente purificada de FSH humana y una cantidad mínima de LH. Se utiliza junto con la hCG para producir la ovulación en mujeres que han sido sometidas previamente a una supresión hipofisaria.12 La urofolitropina también está indicada para el desarrollo de múltiples folículos como parte de un ciclo de TRA en mujeres ovulatorias que han sido sometidas previamente a una supresión hipofisaria. La marca disponible es Bravelle, que proporciona 75 UI por inyección SC o IM.12 La dosis recomendada es de 225 UI diarias durante 5 días. Los ajustes de la dosis pueden hacerse una vez cada 2 días y no deben exceder de 75 a 150 UI por ajuste. La dosis máxima diaria es de 450 UI al día.

Fosfina altamente purificada: La FSH altamente purificada es un agente de tercera generación que contiene más FSH que la urofolitropina. Se administra por vía SC en lugar de IM y es tan eficaz como la folitropina para lograr la inducción de la ovulación y el embarazo.1 Fertinex (EMD Serono) ya no se comercializa en los Estados Unidos, pero sigue habiendo versiones genéricas disponibles.

Rh-FSH: Este agente de cuarta generación, que se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante, consta de dos glicoproteínas no idénticas unidas de forma no covalente, designadas como subunidades alfa y beta.14 La rh-FSH no contiene LH y ofrece una mayor consistencia entre lotes que los antiguos productos de FSH. Se comercializa como Gonal-f RFF, un polvo liofilizado estéril para inyección SC tras su reconstitución. Cada vial monodosis de Gonal-f RFF contiene 82 UI (6 mcg) de follitropina alfa y suministra 75 UI. La farmacocinética de la rh-FSH es similar a la de la urofolitropina. Gonal-f RFF debe iniciarse con 225 a 300 UI diarias SC administradas durante 5 días. La dosis puede ajustarse en 75 a 150 UI diarias, cada 3 a 5 días, hasta un máximo de 450 UI/día.15 Dado que la rh-FSH contiene <1% de proteínas contaminantes, la mayoría de los pacientes experimentan poco o ningún dolor en el lugar de la inyección. Sin embargo, la FSH rH está asociada con el potencial de inmunogenicidad.1

Inducción de la ovulación

En la FIV, la ovulación puede inducirse con el uso de hCG, una hormona que reproduce el efecto de un aumento de LH en el ciclo menstrual normal. En Estados Unidos, Novarel es la marca indicada para este fin. Se administra por la paciente en forma de inyección IM 1 día después del último día de las menotropinas o de cualquier otro análogo de las gonadotropinas. Cada vial de Novarel contiene 10.000 UI, y la dosis oscila entre 5.000 y 10.000 UI.15 Novarel se asocia a náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio, dolor de cabeza, reacciones en el lugar de la inyección, irritabilidad, depresión, edema, inquietud y ginecomastia. También puede provocar el síndrome de hiperestimulación ovárica.

Ayuda a la fase lútea

La fase lútea, que es la segunda mitad del ciclo menstrual, comienza con la formación del cuerpo lúteo y termina con el embarazo o la menstruación. La progesterona es la hormona principal en esta fase, y dado que la hipófisis está regulada a la baja en las primeras etapas del ciclo durante el tratamiento de FIV, se requiere apoyo.16 El apoyo suele ser en forma de suplemento de progesterona, que ha demostrado mejorar las tasas de implantación y de embarazo. También puede emplearse el suplemento de hCG; sin embargo, dado que se asocia con el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS), la hCG no es la primera opción.16

Típicamente, la progesterona se inicia en la noche siguiente a la extracción de óvulos. Suele administrarse por vía intravenosa o vaginal, ya que, si se administra por vía oral, puede descomponerse en el tracto gastrointestinal.16 El apoyo se continúa durante un mínimo de 30 días después de que se confirmen las pruebas de laboratorio del embarazo. La inserción vaginal ha demostrado ser tan eficaz como la inyección IM y es mejor tolerada por las pacientes. Las mujeres que toman progesterona pueden experimentar efectos adversos como dolor de cabeza, sensibilidad en los senos e irritación vaginal, ardor y un ligero sangrado.16

Lectura adicional

Se han introducido diversos protocolos de estimulación para la hiperestimulación ovárica controlada de las pacientes sometidas a FIV. Dado que los detalles de estos protocolos están fuera del alcance de este artículo, se remite al lector interesado a estas útiles revisiones: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Comparación de diferentes protocolos de estimulación utilizados en la fecundación in vitro: una revisión. Ann Transl Med. 2015;3:137; y 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Protocolo de estimulación ovárica en FIV: una revisión actualizada de la literatura. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.

Conclusión

La FIV se ha utilizado con éxito durante muchos años. Dado que la FIV implica la interacción de una serie de fármacos que deben ser administrados cuidadosamente, los farmacéuticos clínicos deben ser incluidos como parte activa del equipo sanitario de la FIV. El farmacéutico puede asesorar al equipo sanitario no sólo sobre la elección del fármaco, sino también sobre la dosis adecuada, la reconstitución (cuando se requiera) y la administración, especialmente en el caso de los análogos de la GnRH que pueden autoadministrarse.

1. Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. In vitro fertilisation. Una revisión del tratamiento farmacológico y del manejo clínico. Drugs. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilization. 3rd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Tecnología de reproducción asistida. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Consultado el 14 de abril de 2016.
4. Van Voorhis BJ. Fecundación in vitro. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, Sociedad de Tecnología de Reproducción Asistida. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Protocolos de agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina para la supresión hipofisaria en la reproducción asistida. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, ed. Martindale: The Complete Drug Reference. 34th ed. Londres, Inglaterra: Pharmaceutical Press; 2005 .
8. Medscape. Clomiphene. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Consultado el 24 de abril de 2016.
9. Medscape. Menotropinas. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Consultado el 24 de abril de 2016.
10. Repronex (menotropinas). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Consultado el 19 de abril de 2016.
11. Prospecto de Menopur (menotropinas). Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; febrero de 2014.
12. Prospecto de Bravelle (urofolitropina). Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; febrero de 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Menopur administrado por vía subcutánea, una nueva gonadotropina menopáusica humana altamente purificada, causa significativamente menos reacciones en el lugar de la inyección que Repronex en sujetos sometidos a fertilización in vitro. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Prospecto de Gonal-f RFF (follitropin alfa). Rockland, MA: EMD Serono, Inc; octubre de 2013.
15. Prospecto de Novarel (gonadotropina coriónica). Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; julio de 2012.
16. Yanushpolsky EH. Apoyo a la fase lútea en la fertilización in vitro. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.

admin

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.

lg