Nuevos conocimientos para entender el dolor central crónico

Durante los últimos años, se han producido importantes avances en la comprensión del dolor central crónico no relacionado con el cáncer por parte de la comunidad médica. Además de revisar la terminología y la clasificación actualizadas del dolor central, este artículo examina los estudios recientes que han dilucidado los mecanismos implicados en el dolor central, utilizando inicialmente la fibromialgia como enfermedad prototípica. También se explora el papel del dolor central en una variedad de otras afecciones dolorosas crónicas, así como en enfermedades sistémicas y reumáticas, utilizando ilustraciones de casos.

Terminología y clasificación actualizadas

El dolor crónico se ha definido tradicionalmente como aquel que dura más de 3 meses o que se prolonga más allá de lo esperado tras una curación normal. Afecta a cientos de millones de personas, estimadas en un tercio de la población mundial en un momento dado. Hasta aproximadamente el año 2000, el «dolor crónico» se atribuía a un estímulo nocivo periférico continuo, generalmente clasificado como de naturaleza inflamatoria, neurogénica o estructural. El «dolor central» era un término que se utilizaba para describir el dolor crónico idiopático que se producía tras una lesión cerebral.

Las investigaciones de Clifford Woolf y sus colegas demostraron que el dolor crónico puede explicarse por un procesamiento aberrante del dolor en el sistema nervioso central, de ahí el término dolor «central» o «centralizado».1 En la actualidad, el dolor central se caracteriza por la hiperalgesia, una respuesta aumentada a un estímulo nocivo, y la alodinia, una respuesta dolorosa a un estímulo considerado no nocivo. Esta categorización se ha ampliado para incluir cualquier dolor crónico que no se ajuste a las vías nociceptivas periféricas y se considera una de las cuatro categorías de dolor crónico, que también incluyen el inflamatorio, el estructural y el neurogénico (véase la Figura 1).

Sin embargo, cada vez está más claro que subdividir el dolor crónico en estas cuatro categorías puede ser engañoso, ya que el dolor central contribuye de forma importante al dolor inflamatorio, estructural y neurogénico. Las categorías de dolor son fluidas y pueden cambiar a lo largo del tiempo en un mismo individuo, como se describe en los ejemplos de pacientes aquí expuestos.

En un intento de desarrollar una taxonomía basada en la evidencia para los trastornos de dolor crónico, el grupo Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations and Networks (ACTTION) redefinió los trastornos de dolor crónico en 2014 según sus mecanismos biopsicológicos propuestos: periférico, musculoesquelético, orofacial, visceral y sin clasificar (véase la Tabla I).2 La organización inicial de estas categorías de dolor crónico, conocida como Taxonomía del Dolor de la Sociedad Americana del Dolor (AAPT), ha proporcionado un marco para que varios especialistas en dolor lleguen a un consenso en relación con las clasificaciones del dolor crónico.

El «dolor central», también llamado «sensibilidad central» o «dolor centralizado», es, por tanto, el término que se utiliza ahora para englobar cualquier afección en la que el dolor se genera a partir del sistema nervioso central, en lugar del periférico. Este tipo de dolor puede ser la fuente principal de dolor, como en los trastornos clásicos de dolor central, el síndrome de fibromialgia, el síndrome del intestino irritable, las cefaleas crónicas de tipo tensional, el síndrome de la articulación temporomandibular y los síndromes de dolor pélvico/vesical crónico.

El dolor central también se considera disfuncional, lo que para algunos clínicos implica que es psicógeno. El fenotipo clínico incluye dolor generalizado, fatiga, trastornos del sueño y del estado de ánimo. El dolor central también puede asociarse con depresión, catastrofismo y otros estados psicológicos, pero no se considera una enfermedad psiquiátrica.

Fibromialgia: Un prototipo de paciente con dolor central

Una mujer de 48 años se queja de dolor musculoesquelético (MSK) generalizado a diario desde hace más de 5 años. El dolor no se ha asociado a ninguna hinchazón o inflamación de las articulaciones y ella describe que «se siente como si siempre tuviera gripe». También tiene una fatiga persistente y no duerme bien, despertándose a menudo con dolor. Nunca se siente descansada por la mañana. Sus antecedentes médicos incluyen cefaleas de tipo tensional de larga duración y un episodio de depresión poco después de dar a luz a su primer hijo hace 15 años. En la actualidad, no refiere alteraciones del estado de ánimo aunque admite sentirse cada vez más frustrada por su falta de bienestar.

En la exploración no hay hinchazón o inflamación articular evidente ni signos de deformidades articulares. La evaluación neurológica general no es destacable. Está bastante sensible con una modesta presión alrededor de las zonas de tejidos blandos, incluyendo el cuello, los hombros, la parte externa de las caderas y la pared torácica. No había otras anormalidades físicas. Los estudios de laboratorio incluían un recuento sanguíneo completo normal, un perfil químico normal, pruebas de la función tiroidea normales y una velocidad de sedimentación globular (VSG) normal.

Esta paciente cumple los criterios de la fibromialgia.3 Tiene más de cinco años de dolor generalizado en los músculos de la columna vertebral asociado a fatiga y trastornos del sueño. No hay evidencia de inflamación articular ni de una artritis sistémica subyacente o una enfermedad sistémica del tejido conectivo. Las pruebas de laboratorio básicas, incluida la VSG, no son destacables.

Revisión &Discusión

La fibromialgia es la forma más común de dolor generalizado inexplicable del aparato locomotor, y afecta a entre el 2 y el 6% de la población mundial. El dolor crónico generalizado, no relacionado con una enfermedad estructural específica, es aún más frecuente y afecta a entre el 5 y el 15% de la población. No existe una frontera clara que separe el dolor crónico generalizado de la fibromialgia.

Por lo tanto, la fibromialgia ofrece un claro prototipo clínico del dolor central y ha sido la condición modelo en la investigación que intenta dilucidar los mecanismos fisiopatológicos del dolor centralizado durante décadas.3,4 Aunque no existe un polimorfismo o haplotipo único y reproducible asociado a la fibromialgia, varios estudios han encontrado modestas influencias genéticas.

La proporción de probabilidades de desarrollar fibromialgia es 8 veces mayor en un familiar de una persona con fibromialgia que en un familiar de una persona con artritis reumatoide.5 Se han observado polimorfismos en los genes asociados a la sensibilidad al dolor, como la catecol-O-metiltransferasa (COMT), el gen transportador de la serotonina (5-HTTLPR), los genes de los receptores adrenérgicos y los genes mu-opioides, en la fibromialgia, aunque las pruebas más sólidas proceden de los datos de vinculación de todo el genoma.6 Se ha descubierto que las interacciones de los genes de los receptores mu-opioides y serotoninérgicos modifican la sensibilidad al dolor en los pacientes con fibromialgia.7

No se conoce la causa de la fibromialgia, aunque varios factores de estrés físico y emocional pueden ser factores precipitantes. Los trastornos del estado de ánimo y del sueño y la fatiga crónica están presentes en la gran mayoría de los pacientes. Esta tríada de síntomas debe considerarse parte del fenotipo del dolor central. Ciertos rasgos de personalidad, en particular la catastrofización, han sido también factores de riesgo importantes en la fibromialgia y los trastornos de dolor central relacionados, como se muestra en la Tabla II.4-7 Se ha observado que diversos factores de estrés físico y emocional son factores precipitantes en la fibromialgia, lo que plantea la posibilidad de una alteración de la función del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal.1,3,4 Los traumatismos físicos, como los esfuerzos repetitivos, la obesidad y los trastornos inflamatorios e inmunitarios crónicos, como la artritis reumatoide, predisponen a la fibromialgia y al dolor central.

Se ha observado que los pacientes con fibromialgia tienen una mayor sensibilidad al calor y a la presión mecánica, así como una prolongada suma temporal del dolor.8 Los estudios de neuroimagen funcional, estructural y química han aportado las pruebas más sólidas del dolor central en la fibromialgia (véase la Tabla III). La variabilidad del flujo sanguíneo regional, los cambios en los niveles de glutamina insular y la pérdida estructural de materia gris, por ejemplo, se han observado en pacientes con fibromialgia en comparación con los controles sin dolor.9-11 Además, se ha encontrado una menor disponibilidad de receptores opioides mu en sujetos con fibromialgia.12 Los cambios estructurales y funcionales de la enfermedad, incluida la disminución de la coherencia regional, la disminución del grosor cortical y la disminución del volumen cerebral, se solapan y se correlacionan con la gravedad y la duración del dolor crónico.13

Los avances en neuroimagen que examinan el grado en que las regiones cerebrales están conectadas entre sí (conectividad funcional) han resultado especialmente útiles para identificar los mecanismos centrales del dolor en la fibromialgia. La conectividad funcional en estado de reposo examina la transmisión neuronal intrínseca entre las regiones del cerebro. Los pacientes con fibromialgia han demostrado una mayor conectividad en partes del cerebro importantes para la transmisión del dolor, como la ínsula posterior, y con regiones neuronales no asociadas al dolor, como la red de modos por defecto.14,15

Se propuso una firma neurológica basada en la resonancia magnética funcional para los pacientes con fibromialgia compuesta por respuestas aumentadas en la integración sensorial en la ínsula y las regiones prefrontales mediales y respuestas reducidas en la corteza frontal lateral (véase la figura 2).16

Los pacientes con fibromialgia que presentaban los niveles más altos de glutamato en la ínsula posterior eran los más propensos a responder a la pregabalina y su posterior mejora del dolor se correlacionaba con una normalización significativa de los hallazgos de la resonancia magnética funcional y la conectividad.17 Los pacientes con fibromialgia tratados con milnacipran también han demostrado una mayor respuesta inhibidora del dolor en la RMN.18

Ejemplo de paciente con SII y dolor pélvico/de la vejiga crónico

Una mujer de 35 años tiene un historial de irritabilidad gastrointestinal, que incluye estreñimiento y diarrea alternados, con hinchazón, dolor abdominal e intolerancia alimentaria, desde que era adolescente. A los 29 años, empezó a notar irritabilidad vesical recurrente y dolor pélvico intermitente. Un urólogo le diagnosticó una cistitis intersticial y la trató con la introducción de diversas sustancias en la vejiga, sin obtener una mejora significativa. Un año después, comenzó a quejarse de un dolor pélvico creciente que se exacerbaba con las relaciones sexuales. El examen pélvico general no presentaba ninguna anomalía. Durante el último año, ha estado agotada y no ha dormido bien. Dice que nunca se siente descansada cuando se despierta por la mañana. También se queja de dolor de cuello y de hombros asociado a frecuentes dolores de cabeza y a dolores musculares generalizados. Se siente triste pero no se le ha diagnosticado depresión. Su examen físico no muestra anormalidades significativas.

Los síntomas de la paciente son consistentes con el síndrome del intestino irritable (SII) así como con el dolor crónico de pelvis/vejiga. También describe síntomas consistentes con fibromialgia y dolores de cabeza musculares crónicos. Como se ha señalado anteriormente, sus síntomas de dolor crónico, fatiga, trastornos del sueño y del estado de ánimo encajan en el cuadro clínico de un trastorno de dolor central.

Revisión &Discusión

De hecho, el SII, el dolor pélvico/vesical crónico, las cefaleas crónicas, el síndrome de la articulación temporomandibular y el síndrome de fatiga crónica comparten características fenotípicas y fisiopatológicas con la fibromialgia y deben clasificarse como trastornos de dolor central crónico. La razón de momios para la comorbilidad de la fibromialgia, las cefaleas crónicas, el SII, el síndrome de la articulación temporomandibular y el dolor vesical y pélvico crónico ha variado de 3 a 20 en estudios de gemelos y en grandes encuestas de población.19

Al igual que en el caso de esta paciente, la gran mayoría de los pacientes con dolor pélvico o vesical crónico se quejan de dolor en otras localizaciones y su puntuación de dolor generalizado se correlaciona con depresión, trastornos del sueño y peor calidad de vida.20 Se ha observado alodinia generalizada mediante diversas técnicas experimentales en pacientes con SII, migrañas y cefaleas de tipo tensional, y dolor pélvico/vesical crónico.21-23 Los pacientes con SII y dolor pélvico crónico también han demostrado una conectividad neural alterada y una respuesta anormal al dolor experimental en la ínsula y el cíngulo anterior.24,25 Se encontraron cambios estructurales en el cerebro de los sujetos con SII en comparación con los controles.26 Esto incluía menores volúmenes cerebrales en la circunvolución frontal superior bilateral, la ínsula bilateral y la amígdala bilateral y el tronco encefálico.

Las RMN de mujeres con síndrome de dolor pélvico/vesical crónico han demostrado numerosas anomalías de la sustancia blanca que se correlacionaban con la gravedad del dolor, los síntomas urinarios y el deterioro de la calidad de vida.27 Las anomalías regionales de la sustancia blanca distinguen a los pacientes con síndromes de dolor pélvico crónico urológico de los sujetos con SII y también de los controles sanos.28

Ejemplo de paciente con dolor reumático crónico y generalizado

Una mujer de 58 años tiene una historia de 25 años de artritis reumatoide (AR) que fue tratada inicialmente con antiinflamatorios no esteroideos y metotrexato. Sin embargo, debido a la persistencia del dolor y la inflamación, se le administró etanercept hace aproximadamente 10 años. Con esa medicación, tuvo una excelente respuesta clínica y su reumatólogo le dijo que estaba en remisión. El metotrexato se suspendió hace tres años y ahora toma etanercept de forma intermitente y no ha tenido ninguna exacerbación de la hinchazón o inflamación de las articulaciones.

Sin embargo, en los últimos 18 meses, dice tener dolores musculares y articulares generalizados, así como agotamiento persistente y trastornos del sueño. Describe estos síntomas como similares a los de cuando desarrolló la AR por primera vez, pero no ha observado ninguna inflamación articular recurrente. La exploración física revela deformidades en las articulaciones de los dedos, pero no hay hinchazón ni enrojecimiento articular y la sensibilidad articular es mínima. La paciente está muy sensible en múltiples localizaciones de tejidos blandos sobre el cuello, la parte externa de los codos, la parte externa de las caderas y la pared torácica. Los estudios de laboratorio incluyen un recuento sanguíneo completo (CBC) normal, ESR normal, prueba de proteína C-reactiva (CRP) normal con factor reumatoide positivo, sin cambios desde las evaluaciones anteriores.

Con un historial de AR, esta paciente ha estado en remisión clínica desde que se añadió una medicación biológica a su tratamiento original con metotrexato. Durante un año y medio, ha experimentado dolor generalizado y fatiga, así como trastornos del sueño. La exploración revela múltiples áreas de sensibilidad, todas ellas compatibles con la fibromialgia. La ausencia de inflamación articular, así como la normalidad de la VSG y la PCR, indican que la AR sigue en remisión.

Revisión &Discusión

La fibromialgia o el dolor crónico generalizado es más frecuente en individuos con AR, así como en cada una de las enfermedades sistémicas del tejido conectivo, en comparación con la población general.29 La prevalencia de la fibromialgia ha variado del 15 al 40% en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico y espondilitis anquilosante.29 La evidencia de sensibilización central ha sido aún más evidente en cada una de las enfermedades reumáticas, incluida la osteoartritis.

La presencia de dolor centralizado da cuenta de puntuaciones elevadas en las escalas de evaluación de la enfermedad reumática que no se correlacionan con los parámetros inflamatorios.30 En un estudio, la presencia de fibromialgia concurrente se correlacionó de forma inversa con la PCR y la evidencia ecográfica de inflamación articular, pero se correlacionó de forma positiva con las puntuaciones de gravedad del dolor y la fatiga.30 La fibromialgia concomitante ha conducido a un tratamiento inadecuado con agentes biológicos en la AR y otras enfermedades reumáticas sistémicas.31

Los pacientes con AR tienden a demostrar una alodinia generalizada, así como cambios estructurales y funcionales consistentes con la sensibilidad al dolor central.32 Los cambios estructurales han incluido un menor volumen intracraneal y una diferencia regional en la materia gris. En un informe reciente, 54 pacientes con AR se sometieron a pruebas de imagen cerebral con especial atención a la conectividad cerebral de varias regiones neuronales.33 Los investigadores encontraron una correlación entre la gravedad de los síntomas de la fibromialgia y la conectividad funcional de la red de modo por defecto con la ínsula, un hallazgo característico en las imágenes de los pacientes con fibromialgia (véase la figura 3).

Ejemplo de paciente con dolor lumbar crónico

Un varón de 45 años se presenta con una historia de 5 años de dolor lumbar crónico que ha ido empeorando. Estaba empleado en un trabajo físicamente exigente y ha sido incapaz de trabajar durante los últimos dos años. También describe dolores de cabeza de tipo tensional. Está cada vez más deprimido y frustrado. Los estudios de imagen previos demostraron un estrechamiento moderado del espacio discal y cambios degenerativos en la columna lumbar. Ha sido tratado con opiáceos de acción corta con una mejora mínima.

En la exploración física, camina lentamente con una marcha antálgica. No hay evidencia de hinchazón o inflamación de las articulaciones, pero está sensible en numerosas zonas de la columna cervical y lumbar. No hay anomalías neurológicas focales.

Este paciente tiene dolor lumbar crónico pero no hay hallazgos neuropáticos significativos ni anomalías focales en las imágenes. Es probable que su dolor sea principalmente de naturaleza central y no periférica. En lugar de aplicar un enfoque intervencionista como las inyecciones o la cirugía, sería apropiado comenzar con un programa multidisciplinar de tratamiento del dolor crónico.

Revisión &Discusión

Un tercio de los sujetos con dolor lumbar crónico también manifiestan síntomas compatibles con la fibromialgia,34 y más del 40% de los pacientes de una clínica de columna vertebral de atención terciaria cumplían los criterios de fibromialgia.35 La presencia de fibromialgia se ha correlacionado con una edad más joven, una mayor tasa de desempleo/indemnización y un mayor dolor, alteraciones del estado de ánimo y peor calidad de vida. La presencia de dolor crónico y generalizado también se ha correlacionado con un mayor uso de opiáceos y un mal resultado en el reemplazo articular de los sujetos.36

La hiperalgesia generalizada, similar a la observada en el caso de la fibromialgia que nos ocupa, estaba presente en los pacientes con lumbalgia crónica.37 Los pacientes con lumbalgia y fibromialgia presentaban un aumento similar del dolor tras la presión, en comparación con los controles, y una activación neural similar en las regiones cerebrales relacionadas con el dolor en la RMN.37 En los pacientes con lumbalgia crónica se han encontrado anomalías estructurales y funcionales de neuroimagen similares a las descritas en la fibromialgia; entre ellas, atrofia del volumen de materia gris.37 Los cambios en la conectividad cerebral se correlacionan con una transición clínica de lumbalgia subaguda a crónica.38 Al igual que en la fibromialgia, los sujetos con dolor lumbar crónico presentaban una conectividad funcional alterada que afectaba a la ínsula, al córtex frontal medial y a la red de modos por defecto.39

Conclusión

Existe un cuerpo de investigación emergente que indica que existe un perfil biológico común a todas las condiciones de dolor central. Esto incluye una mayor respuesta al dolor a los estímulos nocivos y anormalidades químicas, estructurales y funcionales en las neuroimágenes. Aunque todavía no existe un marcador biológico, los investigadores han propuesto una firma neurológica para los trastornos de dolor central, como la fibromialgia. Es probable que la investigación futura aclare los mecanismos del sistema nervioso central y proporcione un mejor enfoque terapéutico para el tratamiento del dolor central crónico.

Los casos presentados aquí ilustran el espectro del dolor central, siendo la fibromialgia el prototipo. Los síndromes crónicos de la pelvis/vejiga y del intestino irritable, que a menudo se consideraban como una disfunción de los órganos periféricos, ahora también se consideran impulsados por la sensibilidad al dolor central. El dolor centralizado puede complicar cualquier enfermedad reumática sistémica y repercutir negativamente en el resultado. Los trastornos de dolor regional, como la lumbalgia crónica, también suelen estar relacionados principalmente con el dolor central. Por lo tanto, los médicos deben tener en cuenta los mecanismos del dolor central cuando evalúen a los pacientes con la gran variedad de trastornos de dolor crónico, desde la fibromialgia y el SII hasta las enfermedades reumáticas o estructurales. Además, es crucial recordar que el impacto del dolor central en los trastornos de dolor estructural, inflamatorio o neurogénico no es estático y puede cambiar sustancialmente con el tiempo.

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