Ovarios poliquísticos y abortos recurrentes: una reevaluación

Abstract

Se estableció la prevalencia de ovarios poliquísticos (OPC) entre 2199 mujeres consecutivas (mediana de edad 33 años; rango 19-46) con antecedentes de abortos recurrentes (mediana 3; 3-14). Se diagnosticó la OCP si el volumen ovárico estaba aumentado (>9 ml), había ≥10 quistes de 2-8 mm de diámetro en un plano y había un aumento de la densidad del estroma. En un estudio de cohorte, se estudió el resultado prospectivo del embarazo de 486 de las mujeres exploradas que eran negativas a los anticuerpos antifosfolípidos y que no recibieron ningún tratamiento farmacológico durante su siguiente embarazo. La prevalencia de OCP fue del 40,7% (895/2199). La tasa de nacimientos vivos fue similar entre las mujeres con OPC (60,9%; 142/233) en comparación con la de las mujeres con morfología ovárica normal (58,5%; 148/253; no significativo). Ni una concentración elevada de hormona luteinizante en suero (>10 UI/l) ni una concentración elevada de testosterona en suero (>3 nmol/l) se asociaron a una mayor tasa de abortos. La morfología de los ovarios poliquísticos no predice la pérdida del embarazo entre las mujeres ovulatorias con abortos recurrentes que conciben espontáneamente. Continúa la búsqueda de una anomalía endocrina específica que pueda dividir a las mujeres con PCO en aquellas con un buen y peor pronóstico para un futuro embarazo exitoso.

Introducción

El aborto espontáneo recurrente, la pérdida de tres o más embarazos consecutivos, afecta al 1% de las parejas que intentan concebir. Dado que esta cifra es significativamente superior a la esperada sólo por el azar (0,34%), es probable que una proporción de parejas tenga una anomalía subyacente persistente que explique sus repetidas pérdidas de embarazos. Los ovarios poliquísticos (OPC) son la anomalía ecográfica más comúnmente identificada entre las mujeres con abortos recurrentes (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

Las mujeres con OPC forman un grupo heterogéneo. En un extremo del espectro se encuentran las que tienen anovulación crónica e hiperandrogenismo y en el otro extremo está el número mucho mayor que tiene morfología de OCP en la ecografía pero sin anormalidad menstrual o bioquímica (Franks, 1995). Estudios anteriores han informado de que las mujeres con hipersecreción de la hormona luteinizante (LH) o con hiperandrogenismo, dos endocrinopatías clásicas asociadas a la OCP, tienen un mayor riesgo de aborto tras una concepción espontánea o asistida (Stanger y Yovich, 1985; Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Regan et al., 1990). Sin embargo, un reciente estudio prospectivo aleatorizado y controlado con placebo informó que la supresión hipofisaria de la LH endógena elevada antes del embarazo no mejora la tasa de nacidos vivos de las mujeres con abortos recurrentes y OCP que hipersecreten la LH (Clifford et al., 1996).

Por lo tanto, abordamos la cuestión de si la morfología de la OCP por sí misma era predictiva del resultado adverso del embarazo entre las mujeres ovulatorias con antecedentes de abortos recurrentes que conciben espontáneamente. Los objetivos secundarios eran establecer (i) la prevalencia de la OCP entre las mujeres con abortos recurrentes y (ii) el perfil bioquímico de las mujeres con abortos recurrentes y OCP.

Materiales y métodos

Sujetos

Se determinó la morfología ovárica en 2199 mujeres consecutivas (mediana de edad 33 años; rango 19-46) con antecedentes de aborto espontáneo recurrente (mediana 3; 3-14) atendidas en nuestra clínica especializada en abortos espontáneos entre 1991 y 1999. Anteriormente hemos informado sobre la prevalencia de la morfología de la OCP entre las primeras 500 de estas mujeres (Clifford et al., 1994). Se estudió el resultado prospectivo del embarazo de 486 de estas mujeres que (i) concibieron espontáneamente, (ii) eran negativas a los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) y (iii) no recibieron ningún tratamiento farmacológico durante su siguiente embarazo. Todas las mujeres tenían una cavidad uterina de forma normal en la ecografía y un cariotipo sanguíneo periférico normal, al igual que sus parejas.

Diagnóstico de la OCP

La ecografía pélvica fue realizada por ecografistas pélvicos entrenados en un Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, EE.UU.) utilizando una sonda abdominal de 3,5 MHz o una sonda vaginal de 5 MHz en la fase folicular temprana a media del ciclo menstrual. El diagnóstico de OCP se hacía si el volumen ovárico estaba aumentado (>9 ml), y había ≥10 quistes de 2-8 mm de diámetro en un plano y había un aumento de la densidad del estroma, que se cuantificaba subjetivamente (Adams et al., 1986). Estos criterios ecográficos se han utilizado ampliamente en estudios europeos para definir la morfología de los ovarios poliquísticos (revisados por Kyei-Mensah et al., 1996).

Investigaciones endocrinas

Las concentraciones séricas de LH y testosterona se midieron en la fase folicular del ciclo menstrual, entre los días 5 y 8. La LH se midió con un ensayo de separación magnética heterogénea en sándwich y la testosterona con un ensayo de separación magnética competitiva en el sistema de inmunoanálisis Technicon Immuno 1 (Bayer Corporation, Tarrytown, Nueva York, Estados Unidos). El coeficiente de variación para el ensayo de LH fue del <3% y para el ensayo de testosterona del 8%.

Ensayos de antifosfolípidos

Todas las mujeres fueron sometidas a pruebas de detección de aPL en al menos dos ocasiones >con 6 semanas de diferencia antes del embarazo. El anticoagulante lúpico (AL) se detectó utilizando el tiempo de veneno de víbora de Russell diluido (dRVVT) junto con un procedimiento de neutralización de plaquetas. Las muestras de pacientes con una relación dRVVT (prueba/control) de ≥1,1 se volvieron a analizar con un procedimiento de neutralización de plaquetas. Una disminución de ≥10% en la relación se consideró positiva para la LA (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Los anticuerpos anticardiolipina (aCL) se identificaron mediante un ensayo inmunoenzimático estandarizado (ELISA). Un nivel de anticardiolipina IgG ≥5 unidades GPL y un nivel de anticardiolipina IgM ≥3 unidades MPL se consideraron positivos (Khamashta y Hughes, 1993). Las mujeres con pruebas persistentemente positivas para LA o aCL fueron diagnosticadas de síndrome antifosfolípido primario y fueron tratadas con aspirina y heparina durante el embarazo.

Manejo durante el embarazo

Ninguna de las 486 mujeres recibió tratamiento farmacológico durante su embarazo, pero se animó a todas a asistir a una clínica dedicada al inicio del embarazo en la que se ofrecieron cuidados de apoyo y se realizaron ecografías seriadas en el primer trimestre.

Análisis estadístico

Las variables continuas con distribución normal se analizaron mediante la prueba t de Student; en caso contrario, se utilizó la prueba U de Mann-Whitney. Las variables discretas se analizaron mediante la prueba de la χ2.

Resultados

La prevalencia de la morfología ovárica poliquística entre las mujeres con aborto recurrente fue del 40,7% (895/2199). No hubo ningún caso de OPC unilateral. Aunque las concentraciones medias de LH y testosterona en la fase folicular fueron significativamente mayores entre las mujeres con OPC en comparación con las que tenían ovarios normales, los niveles medios de estas hormonas se mantuvieron dentro del rango normal (Tabla I). No hubo diferencias significativas en el índice de masa corporal entre los dos grupos de pacientes (Tabla I).

El resultado prospectivo del embarazo de 233 mujeres con OPC (mediana de edad de 32 años; rango de 19 a 44) y antecedentes de abortos recurrentes (mediana de 3; 3-14) se comparó con el de 253 mujeres (mediana de edad de 33 años; 19-45) con antecedentes de abortos recurrentes (mediana de 3; 3-13) que tenían una morfología ovárica normal (Figura 1). Entre las mujeres que no informaron de un embarazo, la prevalencia de OPC (40,3%; 405/1004) fue similar a la de la prevalencia poblacional de OPC en este estudio (40,7%). No hubo diferencias significativas ni en la edad ni en el número de abortos previos entre los dos grupos de mujeres (Tabla II). Todas las mujeres tenían pruebas persistentemente negativas de LPA y ninguna recibió tratamiento farmacológico durante el embarazo, excepto ácido fólico como profilaxis contra los defectos del tubo neural.

La tasa global de nacidos vivos fue similar entre las mujeres con OCP (60,9%; 142/233) en comparación con la de las mujeres con ovarios normales (58,5%; 148/253; no significativa). No hubo diferencias significativas ni en la media de la gestación en el momento del parto ni en la media del peso al nacer entre las mujeres con embarazos satisfactorios que tenían OPC y las que tenían una morfología ovárica normal (Tabla III). La mayoría de los abortos espontáneos entre ambos grupos de mujeres se produjeron en el primer trimestre del embarazo (Tabla III). No hubo diferencias significativas en la futura tasa de nacidos vivos entre las mujeres con PCO y las que tenían una morfología ovárica normal, independientemente del número de abortos previos (Figura 2).

La tasa de nacidos vivos fue aparentemente mayor entre las mujeres con una concentración elevada de LH (>10 UI/l) en comparación con la de las mujeres con una concentración menor de LH . Sin embargo, esta diferencia no llegó a ser significativa. Las mujeres con una concentración de testosterona elevada (>3 nmol/l) tuvieron una tasa de nacidos vivos similar (69,2%) en comparación con las que tenían una concentración de testosterona más baja (66%; no significativo). La tasa de nacidos vivos también fue similar entre las mujeres con una duración del ciclo de >35 días en comparación con las que tenían un ciclo más corto.

Discusión

Nuestra propia unidad ha informado de que la prevalencia de la OCP entre una cohorte no seleccionada de 257 mujeres es del 23% (Polson et al., 1988). Esto coincide ampliamente con los datos de prevalencia publicados posteriormente por otros (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). En comparación con nuestra cohorte histórica, la prevalencia de OPC (40,7%) es significativamente mayor entre las mujeres con abortos espontáneos recurrentes que en la población general. En un estudio mucho más pequeño, habíamos informado previamente de que la prevalencia de la OPC entre las mujeres con abortos espontáneos recurrentes era del 56% (Clifford et al., 1994). Esta diferencia puede deberse a que el estudio actual, mucho más amplio, es un reflejo más exacto de la verdadera prevalencia de la OPC en la población de mujeres con abortos recurrentes. Sin embargo, entre las mujeres ovulatorias con antecedentes de aborto recurrente que conciben espontáneamente, la morfología de la OPC per se no predice un mayor riesgo de pérdida de embarazo en el futuro. Además, no hubo diferencias significativas en la tasa prospectiva de nacimientos vivos entre las mujeres con una concentración elevada de LH en la fase folicular (>10 UI/l) o un nivel elevado de testosterona (>3 nmol/l) en comparación con las que tenían concentraciones normales. No pudimos confirmar los informes anteriores de que las mujeres con un ciclo menstrual de >35 días tenían un mayor riesgo de sufrir un aborto espontáneo en comparación con las que tenían un ciclo más corto (Quenby y Farquharson, 1993).

Estos resultados no concuerdan con estudios anteriores que informaban de que las mujeres con una concentración elevada de LH sérica en la fase folicular tenían un mayor riesgo de sufrir un aborto espontáneo tras la concepción espontánea (Regan et al., 1990) o la concepción asistida (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Estos efectos aparentemente nocivos de la LH elevada se revirtieron mediante la supresión de la LH utilizando análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Estudios más recientes no han confirmado estos informes originales y han cuestionado la relación entre una concentración elevada de LH y el aborto espontáneo recurrente. No hubo diferencias significativas en el resultado del embarazo futuro de las mujeres con una concentración elevada de LH en suero en comparación con las que tenían una concentración normal de LH (Tulppala et al., 1993). Posteriormente se informó de un resultado similar (Liddell et al., 1997). Ambos estudios incluyeron sólo a mujeres con tres o más pérdidas de embarazo consecutivas.

La medición de la LH sigue siendo un área controvertida. En los primeros estudios se analizaron las concentraciones de LH mediante un radioinmunoanálisis clásico, mientras que en los más recientes se han utilizado métodos inmunométricos. Incluso cuando se utiliza el mismo estándar de referencia, los radioinmunoensayos suelen dar lecturas de LH más altas que los métodos inmunométricos (Balen et al., 1993a). Más recientemente, se ha descubierto una variante genética de la LH (vLH) (Tapanainen et al., 1999). La actividad biológica de la vLH es mayor que la de la LH de tipo salvaje in vitro, pero su vida media en la circulación es más corta y el efecto general sobre la bioactividad in vivo no está claro. La presencia de la variante vLH no está asociada a ningún efecto claro sobre las variables endocrinas, como la maduración endometrial o las concentraciones de estradiol y progesterona en la fase lútea, y no afecta a las tasas de aborto (Tulppala et al., 1998). Dado que la LH se secreta de forma pulsátil, hemos abordado previamente la posibilidad de que la hipersecreción tónica de LH, analizada en muestras de orina de primera hora de la mañana recogidas a lo largo del ciclo menstrual, fuera predictiva del aborto espontáneo. En un estudio prospectivo aleatorio controlado con placebo, informamos de que la supresión de la secreción elevada de LH endógena con un análogo de la GnRH no mejoraba la tasa de nacidos vivos (Clifford et al., 1996).

Además de la hipersecreción de LH, la hiperandrogenemia es una característica del síndrome de ovario poliquístico. Encontramos que en las mujeres con abortos espontáneos recurrentes, aunque la concentración media de testosterona era significativamente mayor entre las que tenían el síndrome de ovario poliquístico en comparación con las que tenían ovarios normales, seguía estando dentro del rango normal (<3 nmol/l). Las mujeres con una concentración elevada de testosterona presentaban una tasa prospectiva de nacimientos vivos similar a la de las que tenían una concentración normal de testosterona. Otros investigadores han informado de una relación similar entre las concentraciones de testosterona libre y el resultado futuro del embarazo (Liddell et al., 1997). Sin embargo, este no es un hallazgo universal. Se ha informado de un aumento de las concentraciones de andrógenos entre las mujeres con abortos espontáneos recurrentes y de que este aumento de las concentraciones está (i) asociado a un retraso del desarrollo del endometrio en la fase lútea (Okon et al., 1998) y (ii) a futuros abortos espontáneos (Tulppala et al., 1993). Sin embargo, los resultados de este último estudio se basan en menos de 10 embarazos. Se justifican más estudios para explorar el efecto de los andrógenos, tanto ováricos como suprarrenales, sobre el endometrio y su relación con el resultado adverso del embarazo.

Este amplio conjunto de datos nos ha permitido examinar la relación entre la morfología de los ovarios poliquísticos y el aborto espontáneo recurrente. Aunque las OPC se encuentran con una frecuencia significativamente mayor entre las mujeres con abortos recurrentes que en la población normal, la morfología ovárica en sí misma no es un factor de riesgo para la futura pérdida del embarazo entre las mujeres con abortos recurrentes que conciben espontáneamente. La búsqueda de una anomalía endocrina específica que pueda dividir a las mujeres con OCP en aquellas con un buen y peor pronóstico para un futuro embarazo exitoso continúa.