Discusión
El presente estudio ha demostrado que la ingesta de valproato durante el embarazo se asoció con un riesgo aparentemente mayor de malformaciones fetales que en los embarazos epilépticos no expuestos a FAE; aunque, al tratarse de un número reducido en el grupo de embarazos no tratados, la diferencia no fue estadísticamente significativa. En estudios anteriores se han obtenido resultados similares (Kaneko et al 1992, 1999; Lindhout et al 1992; Kaneko y Kondo 1995; Samrén et al 1997, 1999; Morell 2003). Sin embargo, el presente estudio también demostró que la exposición al valproato durante el embarazo se asoció con un riesgo significativamente mayor de malformaciones fetales que el asociado a la exposición a otros FAE de uso contemporáneo. En ocasiones, estudios anteriores contenían datos que apuntaban en esta dirección (Kaneko et al 1999; Samrén et al 1999), pero este asunto en particular no parece haber sido sometido a un análisis estadístico previamente. Aunque en el presente estudio el riesgo de malformaciones fetales en los embarazos expuestos a FAE aparte del valproato parecía similar al de los embarazos no tratados en mujeres epilépticas, esta última conclusión se basaba necesariamente en un pequeño conjunto de datos de embarazos no tratados y va en contra de la tendencia general de la literatura. No parece prudente confiar en ella, a menos que pueda confirmarse en un conjunto más amplio de observaciones. Se descubrió que se produjeron varias malformaciones, incluida la espina bífida, en los actuales embarazos expuestos al valproato, y la ingesta de ácido fólico no pareció conferir ninguna protección definitiva contra su aparición.
El presente estudio también sugirió que la tasa de embarazos con malformaciones fetales era relativamente estable con dosis de valproato sódico de hasta unos 1.400 mg al día, pero que había un aumento progresivo y aparentemente relacionado con la dosis en la tasa una vez que la dosis diaria del fármaco superaba este umbral. Esta dependencia de la dosis y un aparente límite entre las dosis relativamente más seguras y las relativamente peligrosas de valproato han sido observadas por otros (Samrén et al 1997, 1999; Kaneko et al 1999), que han fijado el límite en una dosis de 1000 mg al día. Sin embargo, no siempre está claro si este valor se refería al ácido valproico o a su sal de sodio, de mayor peso molecular. Un análisis anterior de la parte de los datos actuales que estaba disponible en ese momento encontró un punto de corte aparente en una dosis de valproato sódico de 1100 mg al día (Vajda et al 2004). En el presente estudio, hubo una tasa de malformaciones fetales estadísticamente significativa por debajo del umbral de corte de la dosis de valproato de 1400 mg al día, en comparación con la tasa de los FAE distintos del valproato. Sin embargo, no hubo una tasa estadísticamente significativa más alta si se utilizó como comparador la tasa de malformaciones en embarazos epilépticos no tratados. Sobre la base del presente estudio, es difícil saber si las dosis de valproato inferiores a 1000-1400 mg al día deben considerarse seguras desde el punto de vista fetal. En esta etapa de la acumulación de conocimientos y hasta que se disponga y analice una mayor recopilación de datos, quizás con la evaluación de posibles factores de confusión adicionales, puede ser prudente considerar que cualquier dosis de valproato en el embarazo conlleva más riesgo de malformación fetal que el riesgo de malformación que acompaña a otros FAE comúnmente empleados.
La existencia de un aparente punto de corte entre un riesgo fetal de malformación relativamente estable a dosis más bajas de valproato y un riesgo progresivamente creciente a dosis más altas puede parecer sorprendente. Sin embargo, la vía predominante del metabolismo del valproato, al menos en el estado no embarazado, tiende a cambiar de la β-oxidación de los ácidos grasos a la O-glucuronidación aproximadamente a esta misma dosis límite de valproato (Dickinson et al 1989). A tal dosis, la capacidad de β-oxidación del cuerpo hacia el fármaco parece acercarse a la saturación. Por lo tanto, cualquier carga adicional de valproato puede competir cada vez más con los sustratos endógenos de β-oxidación derivados de los ácidos grasos, y la acumulación de uno o más de estos sustratos puede dañar al feto.
En vista de los riesgos generales sustanciales de resultados fetales malformados asociados con la exposición al valproato en el embarazo, es necesario reevaluar la cuestión del uso del fármaco por parte de las mujeres embarazadas. Debe reconocerse que la siguiente discusión se basa en consideraciones teóricas derivadas de los estudios mencionados, y que no existe, hasta el momento, ninguna evidencia basada en la experiencia clínica de que las líneas de actuación sugeridas a continuación resulten más seguras o más satisfactorias para las mujeres embarazadas o su descendencia que la práctica terapéutica actual.
Si el valproato a dosis inferiores a 1.400 mg al día, o quizás 1.000 mg al día, se considera seguro en el embarazo, parece razonable iniciar la terapia con el fármaco cuando esté indicado en mujeres en edad fértil siempre que la dosis pueda mantenerse por debajo del valor umbral de riesgo de malformación aumentado. En caso de que dicha dosis resulte clínicamente inadecuada, puede añadirse al valproato otro fármaco potencialmente adecuado, especialmente si la dosis de valproato puede reducirse o sustituirse. Los datos aportados sugieren que es poco probable que este tratamiento combinado con FAE aumente el riesgo de malformaciones fetales. Si, en última instancia, no hay más alternativa que utilizar dosis más elevadas de valproato, debe informarse a la paciente de los peligros potenciales para el feto y del grado de riesgo, basándose en datos como los que figuran en la figura 2. Si se planifica el embarazo y la dosis de valproato está por debajo del umbral, no es necesario tomar ninguna otra medida. Las dosis por encima del umbral deben reducirse antes de iniciar el embarazo. Si la reducción de la dosis da lugar a una pérdida de control de las convulsiones, puede añadirse un FAE alternativo adecuado si está disponible. Si esto resulta insatisfactorio, la paciente debe estar preparada para aceptar un aumento de la frecuencia de las convulsiones y tal vez de la gravedad mientras está embarazada, o retomar la dosis más alta de valproato y renunciar a quedarse embarazada, o aceptar los riesgos de malformación fetal. Si la paciente se presenta ya embarazada, la dosis de valproato debe reducirse por debajo de lo que se cree que es el umbral de riesgo de malformación elevado y, si es necesario, añadir otro fármaco para controlar el trastorno de la paciente. Antes de la reducción de la dosis de valproato, la paciente debe ser consciente de los riesgos y de las implicaciones sociales de la reducción del control de las convulsiones. Sin embargo, si la paciente se ha presentado después del primer trimestre de embarazo, probablemente sea demasiado tarde para que la reducción de la dosis beneficie al feto. Los datos de la Figura 2 proporcionan una base para aconsejar a la paciente sobre el riesgo de malformación que existe y animar a las pacientes a tener un plan de gestión apropiado para cualquier embarazo posterior.
Por otro lado, si el valproato a cualquier dosis se considera inaceptablemente peligroso para el feto, se puede argumentar que el fármaco no debería prescribirse a las mujeres con potencial de tener hijos hasta que se hayan probado todos los agentes alternativos adecuados. Este sería el caso incluso de la epilepsia mioclónica juvenil o de las crisis de ausencia, en las que el valproato sería el fármaco de primera elección. Si es necesario utilizar el valproato, su dosis debe ser lo más baja posible. En el caso de las mujeres que toman valproato y planean un embarazo, parece mejor retirar el fármaco y sustituirlo por una alternativa. Si una mujer que toma valproato se presenta en su primer trimestre de embarazo, particularmente si se presenta al principio del trimestre, o si la dosis de valproato es alta, parecería preferible cesar la ingesta del fármaco rápidamente, aunque esto expone a la madre a peligros aunque se sustituya por otro FAE. La interrupción brusca de la ingesta de valproato debe realizarse en el hospital para reducir los peligros de las crisis de abstinencia y para permitir un tratamiento más eficaz en caso de que se produzcan. Si la presentación inicial se produce después del primer trimestre de embarazo, probablemente será demasiado tarde para que la retirada del valproato sea beneficiosa.
Hay varios agentes alternativos bien establecidos disponibles con eficacias globales comparables a la del valproato en el caso de la epilepsia parcial (relacionada con la localización). En las epilepsias generalizadas, donde el valproato es el remedio más eficaz, las opciones alternativas son más limitadas. En otros trastornos, aparte de la epilepsia, para los que podría utilizarse el valproato durante el embarazo (por ejemplo, la profilaxis de la migraña, el dolor neuropático y el trastorno bipolar), se aplicarían principios similares a los discutidos anteriormente, aunque adaptados a las diferentes historias naturales de los trastornos que se tratan.
A medida que se acumule más información, las consideraciones relativas a las cuestiones discutidas anteriormente pueden cambiar, y las decisiones en cuanto al tratamiento adecuado pueden ser más fáciles y estar más sólidamente basadas en la experiencia real que en la predicción teórica. En la actualidad, los médicos y sus pacientes femeninas se enfrentan a juicios difíciles a la hora de equilibrar las ventajas que el tratamiento con valproato puede ofrecer a las madres o a las madres potenciales, las desventajas que su retirada puede causarles y los peligros que su uso puede suponer para sus fetos.
