Los módulos de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) que contienen tres proteínas quinasas activadas secuencialmente son componentes clave de una serie de vías vitales de transducción de señales que regulan procesos como la proliferación, la diferenciación y la muerte celular en eucariotas desde la levadura hasta el ser humano (Fig. 1) (Qi y Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet y Seger 2010). Cada cascada se inicia por señales extracelulares específicas y conduce a la activación de una MAPK particular tras la activación sucesiva de una MAPK quinasa (MAPKK) y una MAPK quinasa (MAPKK) (Fig. 1). La MAPKK se activa típicamente por interacciones con una pequeña GTPasa y/o por fosforilación por parte de proteínas quinasas aguas abajo de los receptores de la superficie celular (Cuevas et al. 2007). La MAPKK fosforila y activa directamente a la MAPKK, que, a su vez, activa a la MAPK mediante la fosforilación dual de un motivo tripeptido TxY conservado en el segmento de activación. Una vez activada, la MAPK fosforila diversos sustratos en el citosol y el núcleo para provocar cambios en la función de las proteínas y en la expresión de los genes que ejecutan la respuesta biológica adecuada. Las MAPKs generalmente contienen sitios de acoplamiento para las MAPKs y sustratos, que permiten interacciones proteína-proteína de alta afinidad para asegurar tanto que sean activadas por una MAPKK particular aguas arriba (Bardwell y Thorner 1996) como que reconozcan objetivos específicos aguas abajo (Tanoue y Nishida 2003).
Vías MAPK.
Las MAP quinasas pueden agruparse en tres familias principales. En los mamíferos, son las ERK (quinasas reguladas por señales extracelulares), las JNK (quinasas aminoterminales de Jun) y las p38/SAPK (proteínas quinasas activadas por el estrés). Los miembros de la familia ERK poseen un motivo TEY en el segmento de activación y pueden subdividirse en dos grupos: las ERK clásicas que consisten principalmente en un dominio quinasa (ERK1 y ERK2) y las ERK más grandes (como ERK5) que contienen una secuencia mucho más extendida carboxi-terminal a su dominio quinasa (Zhang y Dong 2007). El módulo clásico ERK1/2 (Fig. 2) responde principalmente a factores de crecimiento y mitógenos para inducir el crecimiento y la diferenciación celular (McKay y Morrison 2007; Shaul y Seger 2007). Entre los importantes reguladores de este módulo se encuentran los receptores de la superficie celular, como las tirosina quinasas receptoras (RTK), los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y las integrinas, así como las pequeñas GTPasas Ras y Rap. Las MAPKKs para el módulo clásico ERK1/2 son MEK1 y MEK2, y las MAPKKs incluyen miembros de la familia Raf, Mos y Tpl2.
La vía ERK MAPK.
Los miembros de la familia JNK contienen un motivo TPY en el segmento de activación e incluyen JNK1, JNK2 y JNK3. El módulo JNK (Fig. 3) se activa por estrés ambiental (radiación ionizante, calor, estrés oxidativo y daño en el ADN) y citoquinas inflamatorias, así como por factores de crecimiento, y la señalización al módulo JNK suele implicar a las GTPasas de la familia Rho Cdc42 y Rac (Johnson y Nakamura 2007). El módulo JNK desempeña un papel importante en la apoptosis, la inflamación, la producción de citoquinas y el metabolismo (Dhanasekaran y Reddy 2008; Huang et al. 2009; Rincón y Davis 2009). Las MAPKK del módulo JNK son MKK4 y MKK7, y las MAPKKK incluyen MEKK1 y MEKK4, MLK2 y MLK3, ASK1, TAK1 y Tpl2.
La vía JNK MAPK.
Los miembros de la familia p38 poseen un motivo TGY en el segmento de activación e incluyen p38α, p38β, p38γ y p38δ. Al igual que los módulos JNK, los módulos p38 (Fig. 4) se activan fuertemente por el estrés ambiental y las citoquinas inflamatorias. La activación de p38 contribuye a la inflamación, la apoptosis, la diferenciación celular y la regulación del ciclo celular (Cuenda y Rousseau 2007; Cuadrado y Nebreda 2010). Las MAPKKs principales para los módulos p38 son MKK3 y MKK6, y las MAPKKs incluyen MLK2 y MLK3, MEKKs, ASKs, TAK1, y TAO1 y TAO2. Sustratos importantes en la señalización p38 incluyen las quinasas descendentes MK2/3, PRAK, y MSK1 y MSK2, así como varios factores de transcripción.
La vía MAPK p38.
Para todos los módulos MAPK, se han identificado proteínas de andamiaje específicas (Good et al. 2011) que se acoplan a al menos dos de las quinasas centrales del módulo. Estos andamios contribuyen a la señalización de las MAPK aumentando la concentración local de los componentes, proporcionando una regulación temporal espacial de la activación de la cascada, y/o localizando el módulo en sitios celulares o sustratos específicos. Las proteínas de andamiaje que participan en la señalización de la cascada MAPK incluyen KSR y MP1 para el módulo ERK; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 y POSH para el módulo JNK; y JIP2, JIP4 y OSM para el módulo p38 (Dhanasekaran et al. 2007).
