Predicción de la esperanza de vida en pacientes con metástasis epidural espinal

Abstract

La prevalencia de la metástasis epidural espinal sintomática aumentará debido a los avances en las opciones terapéuticas. Si se producen síntomas, la metástasis puede tener consecuencias devastadoras tanto para el paciente como para su familia. Por lo tanto, el tratamiento eficaz de esta afección es esencial para mejorar o mantener la calidad de vida, y normalmente se prefiere un enfoque multidisciplinar.1

En la mayoría de los casos, se utiliza la radioterapia. Sin embargo, en casos seleccionados, la cirugía puede ayudar a restaurar la estabilidad y/o descomprimir las estructuras nerviosas. Varios factores pueden determinar si un paciente es un candidato adecuado para la cirugía; estos factores incluyen los deseos del paciente, la histología de la metástasis, la radiosensibilidad, la accesibilidad quirúrgica y la duración del déficit neurológico. Además, una esperanza de vida estimada de ≥3 meses es otro factor utilizado para determinar si el paciente es un buen candidato para la cirugía.1-3

Debido a que la esperanza de vida no ha sido estimada de forma fiable por los expertos,1,4,5 se han desarrollado muchos modelos de predicción.6-8 Uno de estos modelos ha sido validado tanto interna9 como geográficamente.10 El modelo puede consultarse en Internet (www.nccn.nl/nccn-en/). Aquí, intentamos validar temporalmente este modelo (es decir, utilizando datos recogidos prospectivamente) utilizando una validación de última generación.11 Este proceso de validación es único entre los modelos de predicción de la esperanza de vida con respecto a la metástasis epidural espinal.

Materiales y métodos

El protocolo de investigación fue aprobado por los respectivos comités de ética de las instituciones. Desde septiembre de 2009 hasta enero de 2013, se recopilaron de forma prospectiva los datos de todos los pacientes con metástasis epidurales espinales que ingresaron en el departamento de neurocirugía del Centro Médico de la Universidad de Radboud y del Hospital Canisius Wilhelmina (87 pacientes); además, se recopilaron de forma prospectiva los datos de todos los pacientes con metástasis epidurales espinales que fueron remitidos en 2012 al departamento de neurocirugía del Centro Médico Haaglanden de La Haya (23 pacientes).

Los pacientes con datos que faltaban fueron excluidos del estudio. Además de las características basales de los pacientes, se documentaron las siguientes características: Puntuación de rendimiento de Karnofsky (en caso de aparición repentina de una lesión medular grave , la puntuación se estimó justo antes del deterioro); la intención curativa de tratar el tumor primario; la naturaleza de la metástasis; y el nivel medular. El modelo original no incluía la terapia instituida como predictor; sin embargo, esto también se registró. Los pacientes fueron tratados con radioterapia o con cirugía (descompresión de las estructuras neurales y estabilización de la columna) seguida de radioterapia. Estos datos se utilizaron para validar el modelo de predicción publicado en 2011.10 Los datos se truncaron a los 10 meses, ya que esto contribuyó a mantener el supuesto de riesgos proporcionales y también se hizo en el modelo original.

El modelo de Cox se validó utilizando la población de prueba según lo descrito por Royston y Altman.11 En primer lugar, la capacidad de predicción se evaluó gráficamente trazando la supervivencia real como una curva de Kaplan-Meier y la supervivencia predicha como la media de las curvas de supervivencia de Cox predichas. A continuación, se calculó la capacidad predictiva y se expresó como el índice c de Harrell (discriminación) y el estadístico D de Royston-Sauerbrei, RD2 (calibración). También se calculó la pendiente de calibración, expresada como el coeficiente de regresión sobre el índice pronóstico (IP). Las distribuciones del IP en el conjunto de derivación y en el conjunto de validación actual se compararon y probaron estadísticamente mediante la prueba U de Mann-Whitney. Los valores de β* son las diferencias entre los coeficientes de regresión estimados en el conjunto de derivación y los estimados en el modelo ajustado al conjunto de validación. Los coeficientes de riesgo de los distintos predictores se compararon con los coeficientes de riesgo del conjunto de derivación. La capacidad de predicción también se mostró mediante curvas de Kaplan-Meier de otros 2 grupos de pacientes: los que tenían una mediana de supervivencia prevista de 3 meses o más, y los que tenían una mediana de supervivencia prevista de menos de 3 meses. La supervivencia se expresa como la mediana en meses (rango: mínimo-máximo). Los demás valores se expresan como media ± error estándar, con intervalos de confianza del 95%. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas si P < .05.

Resultados

Los 110 pacientes consecutivos en el período de tiempo indicado tenían registros completos y fueron incluidos. Por lo tanto, a ninguno de los pacientes le faltaban datos. En el momento del análisis (octubre de 2014), 90 pacientes habían fallecido, y la mediana del tiempo de supervivencia era de 5,7 meses (rango: 0,3-68,3 mo);el 18,1% de los pacientes tenían tiempos de supervivencia censurados.

Gráficamente, la supervivencia estimada se correspondía bien con la supervivencia real de los pacientes (Fig. 1). La pendiente de calibración fue de 0,64 ± 0,15 (IC del 95%: 0,34-0,94), lo que indica una peor discriminación en el conjunto de validación que en el conjunto de derivación. Los valores del índice c, el estadístico D y la RD2 de los conjuntos de derivación y validación se resumen en la Tabla 1. La prueba conjunta de β* fue 0 (P = 0,0003), lo que indica una mala especificación significativa.

A continuación, el grupo de validación se dividió en pacientes que se sometieron a cirugía seguida de radioterapia (58 pacientes) y pacientes que sólo recibieron radioterapia (52 pacientes). Con estos 2 subgrupos, la prueba conjunta para β* = 0 fue significativa para el grupo de cirugía (P = 0,001) pero no significativa para el grupo de no cirugía (P = 0,52). Por lo tanto, la mala especificación no se produjo en el grupo que no se sometió a cirugía (Figs. 2 y 3). Este fenómeno también se produjo al evaluar la discriminación (Tabla 1). Sólo 6 pacientes murieron en los 3 meses siguientes a la presentación en el grupo de cirugía. Las razones de riesgo se resumen en la Tabla 2. Las distribuciones del IP en el conjunto de derivación y en el conjunto de validación se representan en la Tabla 3. No hubo diferencias estadísticas (P = 0,58). Las curvas de Kaplan-Meier después de dicotomizar para la mediana de supervivencia estimada (<3 vs ≥3 meses) se muestran en la Fig. 4. El modelo predijo con precisión para aquellos con una mediana de supervivencia estimada de 3 meses o más. El otro grupo tuvo un rendimiento ligeramente inferior: la supervivencia predicha fue peor que la observada.5

Discusión

La estimación de la supervivencia de los pacientes con metástasis epidurales es esencial para identificar las opciones de tratamiento individuales de los pacientes. Aparte de otros factores, en la decisión de realizar la cirugía, generalmente se considera aceptable una supervivencia estimada de ≥3 meses. Dado que la opinión de los expertos es generalmente poco fiable, un modelo de predicción validado apoyaría la decisión de recomendar la cirugía.1

El modelo actual se ha desarrollado como un complemento en la decisión de ofrecer o no la cirugía. Por lo tanto, el umbral de 3 meses era importante. En el modelo original, los datos se truncaron a los 10 meses, ya que había que cumplir el supuesto de riesgos proporcionales.9 Esto también se hizo en este proceso de validación. Tras una validación externa previa, el modelo se adaptó ligeramente.10 Esta versión final desarrollada sobre datos de más de 500 pacientes se está validando ahora.

Se han descrito otros modelos. Tokuhashi y sus colegas12 describieron un modelo que requería información sobre (i) el estado general, (ii) el número de metástasis óseas extraespinales, (iii) el número de metástasis en el cuerpo vertebral, (iv) las metástasis en los principales órganos internos (pulmones, hígado, riñones y cerebro), (v) el lugar primario del cáncer y (vi) la gravedad de la parálisis medular. Se utilizó simplemente para estimar qué tipo de cirugía debía realizarse.10 La versión revisada13 pareció tener un rendimiento modesto.14

Otro modelo muy conocido fue el presentado por Tomita et al.15 Los autores utilizaron datos de pacientes tratados quirúrgicamente, lo que introdujo una selección de pacientes. Se construyó simplemente para definir el tipo de cirugía y no la supervivencia. También fue necesario buscar otras metástasis. Además, uno de los factores de predicción era la malignidad del primario, que se relacionaba con la velocidad de crecimiento, que podía ser lenta, moderada o rápida. Este modelo no era apropiado para estimar la supervivencia de un paciente que presentaba una metástasis epidural.

En 2005 van der Linden et al16 publicaron un modelo de predicción. El modelo se construyó a partir de datos de una población estrictamente definida. Se excluyeron los pacientes que tenían metástasis en la columna cervical, una fractura patológica o compresión de la médula, un carcinoma de células renales o un melanoma. Esto restringió su uso en la práctica oncológica. También requería la búsqueda de metástasis viscerales.

Otro modelo ha sido descrito recientemente por Bollen et al.6 La información necesaria era el tipo de cáncer primario; el estado de rendimiento; la presencia de metástasis viscerales, cerebrales y óseas; el número y la localización de las metástasis espinales; y el funcionamiento neurológico. El estado de rendimiento se evaluó con el KPS y el funcionamiento neurológico con la escala de Frankel. Se obtuvieron 4 categorías de supervivencia diferentes. Sin embargo, ninguno de los modelos mencionados ha sido validado como el que presentamos en este artículo.

La mayor ventaja del modelo actual es su simplicidad. Sólo hay que conocer 5 factores: el sexo, la histología (cáncer de riñón, cáncer de mama/próstata, cáncer de pulmón u otros), si el primario fue tratado curativamente, la localización cervical de la metástasis sintomática y el KPS. No se justifica la realización de exámenes radiológicos exhaustivos de diferentes partes del cuerpo, como la TAC de tórax/abdomen o las exploraciones nucleares. Por lo tanto, se puede hacer una estimación en cuestión de minutos si se conoce el primario (en la mayoría de los casos). No será necesario discutir la experiencia de los médicos individuales.

El rendimiento del modelo es bueno, ya que los valores de c y RD2 fueron casi los mismos en el conjunto de validación, con sólo una ligera reducción, que era de esperar.11 La calibración del modelo presentado también fue buena.

La discriminación fue ligeramente más pobre en el conjunto de validación que en el conjunto de derivación. La discriminación en el grupo no quirúrgico fue buena, mientras que la discriminación en el grupo tratado quirúrgicamente fue peor; el mismo patrón se aplica a la falta de especificación/ajuste. Este desajuste podría deberse a un número relativamente pequeño de pacientes en los grupos separados en relación con el número de predictores; además, el modelo se desarrolló únicamente para predecir la supervivencia con el fin de optimizar la selección de candidatos quirúrgicos. Por lo tanto, no se introdujo la terapia instituida como un indicador separado, dado que la mayoría de los pacientes se sometieron únicamente a radioterapia. Además, introducir la cirugía sería un ejercicio complicado, dado que las opciones quirúrgicas son muy diversas y pueden incluir la cifoplastia pero también la vertebrectomía total, y muchas más opciones también. En la práctica, el tipo de intervención quirúrgica se determina sólo después de que se considere que el paciente es un candidato adecuado para la cirugía.

Con respecto a los pacientes que se sometieron a la cirugía, el hallazgo de que la supervivencia real fue ligeramente mejor que la supervivencia estimada es coherente con un estudio de Patchell et al.3 El porcentaje relativamente bajo de pacientes (6,9%) que murieron dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía en la población de Nijmegen justificó el uso del modelo de predicción presentado. Así, para los pacientes remitidos a los hospitales de la región de Nimega, una esperanza de vida estimada de <3 meses fue un factor determinante para ofrecer sólo radioterapia. En general, aunque el modelo predijo el tiempo mínimo de supervivencia, debemos destacar que también deben tenerse en cuenta otros factores, como los deseos del paciente, la histología de la metástasis, la radiosensibilidad, la accesibilidad quirúrgica y la duración de los déficits neurológicos.

El pequeño tamaño de la muestra podría considerarse un defecto. El sobreajuste es un problema cuando el número de variables no está en equilibrio con el tamaño de la muestra. Podría ser una causa de la diferencia en el efecto de los predictores. Sin embargo, no tuvimos ningún problema de sobreajuste en el desarrollo del modelo de predicción validado en el presente estudio. El modelo original no se ajustó basándose en los datos del conjunto de validación, por lo que el sobreajuste no fue un problema. El tamaño de la muestra también puede contribuir a una diferencia en la variación entre las variables en diferentes conjuntos de datos. Dado que la distribución del IP es comparable en el conjunto original y en el conjunto de validación, cualquier diferencia no era relevante para el uso clínico. La diferencia en la curva de Kaplan-Meier y la media de las curvas de supervivencia previstas para los pacientes con una mediana de supervivencia prevista de <3 meses también podría atribuirse al tamaño de la muestra para este grupo.

En conclusión, este modelo ayudará a optimizar las opciones de tratamiento para los pacientes individuales que tienen metástasis epidural espinal y son tratados en un entorno multidisciplinar. Por último, el modelo proporciona una estimación fiable de la esperanza de vida basada en datos fácilmente recuperables (www.nccn.nl/nccn-en/).

Financiación

No se ha declarado ninguna.

Agradecimientos

Estamos en deuda con Bert Keurentjes, Radboud in’to Languages, Center of Expertise for language and communication, por corregir la gramática y el estilo del inglés.

Declaración de conflicto de intereses. Ninguno declarado.