Tipos difusos sin características asociadas
PPPK epidermolítica (PPK de Vorner)
Los sinónimos de PPK epidermolítica (EPPK) incluyen la enfermedad de Vorner difusa y la PPK cum degeneratione granulosa. En algunos grupos étnicos, esta forma es el tipo más común de PPK hereditaria. Por ejemplo, tiene una prevalencia estimada de al menos 4,4 casos por cada 100.000 habitantes en Irlanda del Norte. Se hereda de forma autosómica dominante. El inicio se produce en los primeros meses de vida, pero la enfermedad suele estar bien desarrollada a la edad de 3 a 4 años.
Las características clínicas son muy similares a la PPK no epidérmica difusa (NEPPK). Hay una hiperqueratosis amarilla, gruesa y bien delimitada en las palmas de las manos y las plantas de los pies. En la periferia de la queratosis suele haber una banda eritematosa. La superficie suele ser irregular y verrugosa. Son frecuentes las fisuras dolorosas y la hiperhidrosis. Por último, suele ser no transgredida, con una demarcación nítida de las lesiones en las muñecas.
Histológicamente, los queratinocitos muestran epidermólisis, hiperqueratosis, acantosis y papilomatosis. Se observa vacuolización perinuclear y grandes gránulos de queratohialina. La ruptura celular en las capas de células espinosas y granulares ocurre raramente y puede conducir a la formación de ampollas. Pueden ser necesarias varias muestras de biopsia para confirmar los cambios, ya que pueden ser sutiles y parciales.
Este trastorno se asocia más frecuentemente con mutaciones en la queratina 9, aunque la queratina 1 se ha implicado en un pequeño número de casos notificados. Las mutaciones en la queratina 9 suelen dar lugar a fenotipos limitados a las palmas de las manos y las plantas de los pies. En cambio, la queratina 1 se expresa de forma ubicua, por lo que estas mutaciones pueden afectar a toda la superficie corporal.
Las terapias tópicas que han demostrado ser útiles para la EPPK incluyen el ácido salicílico, los agentes queratolíticos (es decir, el ácido láctico y la urea) y el propilenglicol al 50% en agua bajo oclusión plástica varias noches por semana. El desbridamiento mecánico con una cuchilla también puede ser útil. El tratamiento con retinoides por vía oral ha tenido efectos variables y puede no beneficiar a los pacientes con determinados perfiles genotípicos, como las mutaciones K1. Por último, la edición de genes mediante CRISPR/Cas9, así como la terapia basada en el ARN de interferencia, ha mostrado beneficios en modelos de ratón de esta enfermedad y puede representar una potente estrategia terapéutica en el futuro.
La PPK nopidermolítica (Unna-Thost PPK y Bothnian-type PPK
Los sinónimos incluyen la enfermedad difusa de Unna-Thost y la PPK diffusa circumscripta. La NEPPK difusa se hereda de forma autosómica dominante. La enfermedad puede manifestarse en los primeros meses de vida, pero suele estar bien desarrollada a la edad de 3-4 años. Es otro tipo común de PPK hereditaria. La PPK de tipo Bothnian tiene una tasa de prevalencia del 0,3-0,55% en el norte de Suecia (cerca del Golfo de Botnia).
Clinicamente, la hiperqueratosis cerosa, gruesa y bien delimitada está presente en las palmas y las plantas. Es frecuente la presencia de una banda roja en la periferia de la queratosis. Suele ser no transgredida, con una demarcación nítida de las lesiones en las muñecas. Pueden aparecer lesiones queratósicas aberrantes en el dorso de las manos, los pies, las rodillas y los codos. La dorsal de los dedos puede verse afectada con un engrosamiento similar al de la esclerodermia en el dígito distal. Puede observarse una hiperqueratosis empedrada de los nudillos. Las uñas pueden estar engrosadas. La PPK de tipo bothniano puede distinguirse por el aspecto blanco esponjoso de las zonas afectadas cuando se exponen al agua.
La EPPK y la NEPPK muestran un considerable solapamiento clínico y pueden ser indistinguibles sin una evaluación histológica; sin embargo, algunas características clínicas pueden ayudar a diferenciar las dos entidades. La NEPPK puede tener un aspecto más ceroso y uniforme, en comparación con la EPPK. La NEPPK puede presentar hiperhidrosis y queratolisis punteada. Por último, las infecciones secundarias por dermatofitos son más comunes en la NEPPK.
Los hallazgos histológicos incluyen hiperqueratosis ortoqueratósica asociada a hipergranulosis o hipogranulosis y acantosis moderada. Los cambios son inespecíficos y comunes a muchas variedades de queratodermia. La ausencia de epidermólisis la diferencia de la EPPK.
La PPK de Unna-Thost y la PPK de tipo Bothnian son ambas autosómicas dominantes, pero difieren en sus mutaciones asociadas. Las características de biología molecular de la PPK de Unna-Thost incluyen la vinculación al locus de queratina de tipo II en la banda 12q11-13, que corresponde a una mutación del gen de la queratina 1. La PPK de tipo Bothnian está marcada por una mutación monoalélica sin sentido en el gen de la acuaporina 5. La acuaporina 5 se expresa en las glándulas sudoríparas ecrinas.
Las opciones de tratamiento tópico para la NEPPK son similares a las de la EPPK. Entre ellas se encuentran el ácido salicílico, los agentes queratolíticos (es decir, el ácido láctico y la urea) y el propilenglicol al 50% en agua bajo oclusión plástica. También puede ser útil el desbridamiento mecánico con una cuchilla. El tratamiento con retinoides por vía oral ha tenido efectos variables. El tratamiento con un agente antifúngico es beneficioso si la infección por dermatofitos coexiste con la NEPPK.
Mal de Meleda
Un sinónimo es keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. El Mal de Meleda es una enfermedad autosómica recesiva. La aparición se produce en la primera infancia, pero la enfermedad es rara. La prevalencia es de 1 caso por cada 100.000 habitantes. Inicialmente, se describió en los habitantes de la isla adriática de Meleda (ahora llamada Mljet).
Las características clínicas del mal de Meleda incluyen una queratodermia difusa y gruesa con bordes eritematosos prominentes. Las lesiones son transgraduales y se extienden a la dorsal de las manos y los pies. Hay bandas que constriñen los dedos y pueden provocar una amputación espontánea. En las rodillas y los codos puede haber placas bien circunscritas parecidas a la psoriasis o manchas liquenoides. Los pacientes pueden tener una hiperhidrosis grave, posiblemente acompañada de mal olor. Son frecuentes las infecciones bacterianas y fúngicas secundarias. El eritema perioral, el eritema periorbital y la hiperqueratosis, los cambios en las uñas (p. ej., coiloniquia, hiperqueratosis subungueal) y la lingua plicata, la sindactilia, el vello en las palmas de las manos y las plantas de los pies, el paladar alto y la zurdera son otras características clínicas.
Los hallazgos histológicos incluyen ortoqueratosis, normogranulosis y un estrato lúcido pronunciado sin epidermólisis. Hay una prominente infiltración linfohistiocítica perivascular.
Las características de biología molecular incluyen mutaciones en el gen que codifica SLURP-1 que se encuentra en la banda 8q24.3. Las proteínas de la familia SLURP están implicadas en la transducción de señales transmembrana, la activación celular y la adhesión celular.
El tratamiento es con retinoides orales y agentes queratolíticos tópicos.
La PPK de tipo Nagashima
Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. El inicio de la enfermedad se produce entre el nacimiento y los 3 años de edad, con una gravedad de la enfermedad estable a lo largo del tiempo. Hasta la fecha, los aproximadamente 30 casos registrados se han producido en Japón y China.
Clinicamente, la enfermedad se describió inicialmente como una forma más leve de mal de Meleda. Algunos clasifican esta queratosis como una entidad propia y diferenciada, con afectación común de otras zonas, como los codos y las rodillas. La hiperhidrosis y la infección por tinea pedis son características asociadas. Los informes de casos han descrito una mayor prevalencia de melanoma maligno en las lesiones hiperqueratósicas de pacientes japoneses con PPK de tipo Nagashima. Esto puede deberse a la falta de células de Langerhans epidérmicas que se observa en la histopatología de la piel hiperqueratósica.
Las opciones de tratamiento incluyen emolientes y agentes queratolíticos.
La secuenciación del exoma completo ha identificado la base molecular de la PPK de tipo Nagashima como un defecto en el gen SERPINB7. La superfamilia de proteínas serpin es diversa y contribuye a la inflamación, la inmunología y la metástasis.
PPK progresiva (enfermedad de Greither)
Un sinónimo es PPK transgrediens et progrediens. Se hereda de forma autosómica dominante. El inicio se produce en la primera infancia, pero puede ocurrir más tarde en la niñez.
Clinicamente, la enfermedad de Greither es una PPK transgrediente con extensión de las placas a la dorsal de las manos y los pies. Es característica la afectación del tendón de Aquiles. Pueden encontrarse placas escamosas en los codos, las rodillas y las zonas de flexión. Son comunes la hiperhidrosis y la variación fenotípica intrafamiliar. Se ha descrito la formación de pseudoainhumaciones con amputación de los dedos.
Las características histológicas incluyen epidermólisis de la capa celular granular. Pueden verse corneocitos cargados de lípidos.
Las características de biología molecular incluyen mutaciones en el gen que codifica la queratina 1.
El tratamiento incluye emolientes, retinoides tópicos, queratolíticos y esteroides tópicos.
Tipos difusos con características asociadas
PPK mutilante (síndrome de Vohwinkel o Camisa)
Los sinónimos incluyen PPK mutilans, queratodermia loricrina y queratodermia hereditaria mutilans. La PPK mutilante se hereda de forma autosómica dominante. La aparición se produce en la infancia.
Clinicamente, esta enfermedad se manifiesta en los bebés como una queratosis en forma de panal en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Se vuelve transgrediente durante la infancia. Más tarde, aparecen bandas fibrosas que constriñen los dedos y pueden conducir a la estrangulación progresiva y a la autoamputación. Pueden aparecer queratosis en forma de estrella en los nudillos de los dedos de las manos y de los pies, que es un rasgo característico de este trastorno. La alopecia, la pérdida de audición, la paraplejia espástica, la miopatía, la dermatosis ictiosiforme y las anomalías ungueales son hallazgos asociados. Se han descrito casos de epitelioma cuniculatum.
Los hallazgos histológicos incluyen hiperqueratosis, acantosis y una capa de células granulares engrosada con núcleos retenidos en el estrato córneo.
Los estudios de biología molecular han confirmado que la mutación más común encontrada en el síndrome de Vohwinkel implica al gen GJB2, que codifica la proteína de unión de huecos connexina 26. Este subtipo está asociado a la pérdida de audición. En cambio, una mutación en el gen de la loricrina, que interviene en la diferenciación epidérmica, se asocia con queratodermia mutilante e ictiosis, pero no con sordera.
El tratamiento incluye retinoides orales. La cirugía plástica reconstructiva puede ser necesaria para el tratamiento de la autoamputación digital.
Véase también el síndrome de Vohwinkel.
Síndrome de Bart-Pumphrey
Un sinónimo es PPK con almohadillas en los nudillos, leuconiquia y sordera. Se hereda de forma autosómica dominante. El inicio se produce en la infancia.
Clinicamente, todos los neonatos tienen problemas de audición desde el nacimiento y desarrollan PPK difusa en la infancia. También aparecen leuconiquia e hiperqueratosis sobre las articulaciones de la mano.
Los estudios de biología molecular describen una nueva mutación en el gen GJB2 que codifica la conexina 26, lo que explica el solapamiento clínico con el síndrome de Vohwinkel.
PPP difusa y sordera neurosensorial
Esta enfermedad se hereda de forma autosómica dominante.
Las características clínicas incluyen hiperqueratosis palmoplantar difusa a mediados de la infancia precedida por una pérdida de audición de alta frecuencia lentamente progresiva en la primera infancia.
Las características de biología molecular incluyen una mutación en la conexina 26. Esta mutación se produce en un dominio distinto del encontrado en el síndrome de Vohwinkel. También se ha demostrado que una mutación puntual mitocondrial es la causa de este fenotipo, lo que hace que éste sea el único tipo de queratodermia asociado a una mutación en el ADN mitocondrial (ARNt de serina).
PPK con esclerodactilia (síndrome de Huriez)
PK con esclerodactilia se hereda de forma autosómica dominante. La aparición se produce en la infancia.
Las características clínicas incluyen piel roja y atrófica en el dorso de las manos y los pies al nacer. La queratodermia difusa y leve es más marcada en las palmas que en las plantas. Otras características clínicas son la esclerodactilia y las anomalías de las uñas (hipoplasia, fisuras, crestas, coiloniquia). La PPK con esclerodactilia también se asocia a una marcada atrofia y a un agresivo carcinoma de células escamosas en zonas de piel atrófica.
Los hallazgos histológicos incluyen acantosis, acentuación de la capa granular y ortoqueratosis; las células de Langerhans están casi completamente ausentes en la piel afectada. En la microscopía electrónica, las uniones dermoepidérmicas y los desmosomas son normales; sin embargo, se observan densos haces de tonofilamentos en la capa epidérmica. La capa granular muestra queratohialina grande, gruesa y agrupada.
Los hallazgos biológicos moleculares incluyen una mutación en el gen mapeado en 4q23.
Debido al mayor riesgo de cáncer de piel, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes. Otros tratamientos incluyen emolientes, queratolíticos y retinoides tópicos y orales.
Displasia ectodérmica hidrótica (síndrome de Clouston)
Este síndrome es un trastorno autosómico dominante.
Las características clínicas incluyen PPK papilomatosa difusa (especialmente sobre los puntos de presión de las palmas de las manos y las plantas de los pies), uñas distróficas e hipotricosis. También puede aparecer piel engrosada e hiperpigmentada sobre las articulaciones pequeñas y grandes, incluidos los nudillos, los codos y las rodillas. Se desarrollan uñas engrosadas y gravemente distróficas, pero pueden ser normales al nacer. La escasez universal de pelo afecta al cuero cabelludo, las cejas, las pestañas y las regiones axilares y genitales. La sordera neurosensorial, la polidactilia, la sindactilia, los dedos en palillo de tambor, el retraso mental, el enanismo, la fotofobia y el estrabismo son características asociadas.
El síndrome de Clouston está mapeado en la 13q11. Una forma está causada por una mutación en el gen que codifica la conexina 30. Los estudios ultraestructurales del cabello de estos pacientes demuestran una desorganización de las fibrillas capilares con pérdida de la corteza cuticular. Las pruebas comunicadas en 2016 sugieren que los pacientes pueden ser inmunodeficientes, con una actividad fagocítica reducida de granulocitos y monocitos.
PPK mutilante con placas queratósicas periorificiales (síndrome de Olmsted)
Este tipo puede ser autosómico dominante, autosómico recesivo o recesivo ligado al cromosoma X, dependiendo de los genes afectados. El inicio se produce en el primer año de vida.
Clinicamente, el síndrome de Olmsted comienza de forma focalizada en la infancia y posteriormente se vuelve difuso. Los hallazgos posteriores incluyen deformidades de flexión y constricción de los dedos, que a veces conducen a la amputación espontánea. Hay placas hiperqueratósicas periorales, perianales y perineales progresivas y bien definidas, así como onicodistrofia. Pueden asociarse alopecia, sordera, distrofia ungueal y pérdida dental. El carcinoma de células escamosas y el melanoma maligno se han desarrollado en las áreas de queratodermia.
Los hallazgos histológicos incluyen hiperqueratosis sin paraqueratosis y acantosis leve. La inmunotinción Ki-67 positiva de los queratinocitos suprabasales sugiere que la hiperproliferación de la epidermis es una característica de esta enfermedad.
Las formas autosómicas dominantes y recesivas se han asociado con una mutación de ganancia de función en el gen del receptor potencial transitorio vanilloide-3 (TRPV3). Las formas recesivas ligadas al cromosoma X se han asociado con mutaciones en el gen del factor de transcripción de membrana, sitio 2.
El tratamiento incluye retinoides orales y tópicos. También se ha informado de que la escisión de todo el grosor y el injerto de piel dan lugar a una mejora clínica. El desarrollo de un antagonista del TRPV3 proporcionaría la oportunidad de una terapia dirigida.
PPK con periodontitis (síndrome de Papillon-Lefèvre)
Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. La prevalencia de PPK con periodontitis es de 4 casos por millón. Una variante, el síndrome de Haim-Munk, presenta, además de la PPK y la periodontitis, aracnodactilia, acroosteolisis y onicogrifosis.
Clinicamente, se puede observar una PPK difusa transgredida, que se desarrolla típicamente en los primeros 3 años de vida. Puede observarse una acentuación puntiforme, especialmente a lo largo de los pliegues palmoplantar. Si no se trata, la periodontosis da lugar a una gingivitis grave y a la pérdida de los dientes a los 5 años de edad. No se ha demostrado ninguna correlación significativa entre el nivel de infección periodontal y la gravedad de las afecciones cutáneas, lo que apoya el concepto de que estos componentes principales de este síndrome no están relacionados entre sí. Los pacientes muestran una mayor susceptibilidad a las infecciones cutáneas y sistémicas debido a la disfunción de los neutrófilos. A menudo se observan lesiones escamosas y psoriasiformes en las rodillas, los codos y las articulaciones interfalángicas. Por último, los pacientes pueden presentar hiperhidrosis maloliente. Informes de 2008 indican una alta prevalencia de melanoma maligno en pacientes japoneses con síndrome de Papillon-Lefèvre.
Los hallazgos histológicos incluyen hiperqueratosis con paraqueratosis irregular e infiltración perivascular moderada. Las características del microscopio electrónico incluyen vacuolas lipídicas en los corneocitos y granulocitos, una reducción de los tonofilamentos y gránulos irregulares de queratohialina.
Los hallazgos de biología molecular incluyen mutaciones en el gen CTSC. Este gen codifica la catepsina C y las mutaciones se han mapeado en 11q14-q21. La catepsina C es una proteasa lisosomal conocida por activar enzimas que son vitales para las defensas del organismo. Se ha informado de múltiples mutaciones distintas en el gen CTSC en familias consanguíneas de Turquía.
El tratamiento incluye retinoides orales para la PPK. La extracción electiva de los dientes implicados puede evitar el exceso de reabsorción ósea. Puede ser necesaria una terapia antibiótica adecuada para la periodontitis y las infecciones cutáneas y sistémicas recurrentes. El tratamiento temprano con acitretina en la infancia puede permitir que los pacientes tengan una dentición adulta normal. Por último, en un estudio in vitro de 2018, la introducción de catepsina C recombinante restauró parcialmente algunas de las funciones inmunológicas descendentes de las células mutantes y podría representar una opción terapéutica atractiva en el futuro.
NEPPK difusa con pelo lanoso y cardiomiopatía arritmogénica (enfermedad de Naxos)
Esta afección se hereda de forma autosómica recesiva.
Clinicamente, aparece una queratodermia difusa, no transgredida, con un borde eritematoso durante el primer año de vida. El pelo lanoso (denso, áspero y erizado) del cuero cabelludo está presente al nacer. La enfermedad cardíaca, manifestada por arritmias, insuficiencia cardíaca o muerte súbita, se hace evidente durante y después de la pubertad tardía. Otras manifestaciones cutáneas incluyen acantosis nigricans, xerosis, hiperqueratosis folicular sobre el cigoma e hiperhidrosis.
Los hallazgos histológicos incluyen hiperqueratosis, hipergranulosis y acantosis.
Los hallazgos de biología molecular incluyen una mutación en el gen de la plakoglobina, mapeada en 17q21, que es responsable de la enfermedad de Naxos. La miocardiopatía con alopecia y queratodermia palmoplantar (CAPK) es un subtipo de la enfermedad de Naxos descrito en una familia con alopecia y miocardiopatía arritmogénica ventricular derecha. La CAPK se ha relacionado con una mutación en el gen JUP que codifica la plakoglobina. La plakoglobina es un componente importante de los complejos de adhesión célula-célula y célula-matriz de muchos tejidos, incluyendo la piel y las uniones cardíacas. También desempeña un papel en la señalización de la formación de las uniones desmosómicas. Las mutaciones en el gen de la plakoglobina pueden provocar el desprendimiento de los miocitos cardíacos, lo que provoca su muerte. Las mutaciones en la plakoglobina también pueden conducir a la fragilidad de las uniones desmosómicas en los tallos del cabello, lo que explica el fenotipo clínico del cabello lanoso.
Se ha demostrado que la normalización de los niveles de plakoglobina restablece la función cardíaca en ratones y puede ser un enfoque terapéutico viable para mejorar las manifestaciones cardíacas, y otras, de esta enfermedad.
