Abstract
El síndrome de Werner (SW) es una enfermedad genética autosómica recesiva, que se caracteriza principalmente por cambios cutáneos similares a la esclerodermia, cataratas juveniles, baja estatura y signos de envejecimiento prematuro. Presentamos el caso de un paciente varón de 48 años que presenta los signos cardinales de la EB, como voz aguda, lesiones cutáneas escleróticas principalmente en los pies, encanecimiento prematuro del pelo del cuero cabelludo, cataratas bilaterales y aspecto facial «de pájaro». Además, la paciente presenta otras características clínicas observadas en pacientes con el SW, como estatura baja, diabetes mellitus de tipo 2, hipogonadismo, consanguinidad de los padres y antecedentes de un hermano con características clínicas similares. La secuenciación del gen WRN identificó la variante patogénica homocigótica NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Este es el primer caso de SB reportado en la población colombiana. Reportamos este caso para evitar diagnósticos erróneos de esta infrecuente condición y permitir la identificación oportuna de potenciales complicaciones asociadas al envejecimiento prematuro, especialmente neoplasias, enfermedades cardiovasculares y metabólicas.
1. Introducción
El SW fue descrito inicialmente por Otto Werner en 1904. Informó de 4 casos de hermanos con cataratas juveniles, cambios cutáneos similares a la esclerodermia en las extremidades, deformidades articulares, baja estatura, aspecto senil, canas juveniles e hipoplasia genital . Desde la primera descripción, se han descrito más casos de SW en todo el mundo, la mayoría en Japón. La prevalencia en la población japonesa es de 1/20.000 a 1/40.000 . Se estima que la frecuencia de portadores de mutaciones heterocigotas es más alta en Japón y Cerdeña, siendo 1/166 y 1/120 , respectivamente. La prevalencia en la población colombiana es desconocida.
El gen WRN (también llamado RECQL2 o REQ3) en el chr 8p12 es el único gen conocido responsable del SW. El gen WRN tiene 34 exones codificantes que codifican para una proteína nuclear de 1.432 aminoácidos; esta proteína es un miembro de las helicasas de ADN RecQ. Se han realizado múltiples estudios bioquímicos y de biología celular para evaluar los efectos celulares asociados a la pérdida de la función de la proteína WRN. Estos estudios han demostrado la importancia de la actividad helicasa de la proteína WRN para mantener la estabilidad genómica, incluyendo la reparación del ADN, la replicación, la transcripción y el mantenimiento de los telómeros.
Se han estudiado ampliamente las células de los pacientes con el síndrome de fatiga crónica y se han identificado algunas anomalías, como la incapacidad de reparar el ADN con roturas de doble cadena, una dinámica anormal de la telomerasa, células que experimentan un crecimiento lento y un ciclo de vida más corto. Otros hallazgos que se han reportado son la inestabilidad cromosómica, la prolongación de la fase S del ciclo celular, y anormalidades en el inicio de la replicación del ADN.
La pérdida de la función de la proteína WRN causa inestabilidad genómica, resultando en la acumulación de mutaciones somáticas, el mantenimiento aberrante de los telómeros que puede conducir a la disfunción celular, la pérdida de la homeostasis proliferativa, o el aumento de la pérdida celular en varios tejidos o líneas celulares. Estos cambios celulares son probablemente responsables de las características clínicas de envejecimiento precoz y desarrollo de tumores observados en los pacientes con WS.
Se han descrito diferentes tipos de mutaciones desde la primera descripción del gen WRN en 1996. Las mutaciones de pérdida de función homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen WRN causan el SW clásico. Actualmente, hay 83 variantes patogénicas notificadas en todo el mundo en el Registro Internacional del Síndrome de Werner (Seattle, WA) y en el Consorcio Japonés de Werner (Chiba, Japón) . También se han notificado mutaciones del WRN específicas de cada etnia en determinadas poblaciones, incluida la japonesa (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), sarda (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), india/paquistaní (c.561A>G, r.557-654del98), marroquí (c.2179dupT, p.C727fs), turca (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113), y holandesa (c.3590delA, pN1197fs).
La mayoría de las variantes patogénicas resultan en el truncamiento de la proteína WRN, debido a la omisión de exón asociada a codones de parada, pequeñas inserciones/deleciones, o mutaciones de splicing. La mayoría de las variantes patogénicas se encuentran en los exones, pero también se han descrito variantes intrónicas. Estas mutaciones producen la pérdida de la señal de localización nuclear en el C-terminal de la proteína WRN y/o promueven la decadencia del ARNm mutante mediada por el sinsentido.
Aunque se ha publicado un informe sobre una posible correlación genotipo-fenotipo del carcinoma folicular con mutaciones C-terminal del WRN y del carcinoma papilar con mutaciones N-terminal del WRN entre los pacientes japoneses del WS, en general los fenotipos clínicos y la historia natural de los pacientes del WS parecen ser muy similares entre los tipos de mutaciones del WRN y los diferentes grupos étnicos .
Los criterios diagnósticos revisados para el SW incluyen los siguientes signos cardinales: cambios progeroides del cabello, cataratas, cambios en la piel, úlceras cutáneas intratables, calcificación de los tejidos blandos, aspecto facial de pájaro y voz anormal. Estos pacientes pueden presentar otros signos y síntomas asociados, como un metabolismo anormal de la glucosa y/o los lípidos, deformaciones y anomalías óseas, tumores malignos, consanguinidad de los padres, aterosclerosis prematura, hipogonadismo, baja estatura y bajo peso corporal. El análisis genético del gen WRN se incluye ahora en los criterios de diagnóstico.
En nuestra paciente, el diagnóstico del SW se realizó basándose en los criterios de diagnóstico revisados para el WS . La paciente presentaba todos los signos y síntomas cardinales (pelo escaso y canoso, catarata bilateral, cambios en la piel, úlceras cutáneas de difícil manejo, calcificación del tendón de Aquiles, aspecto facial de pájaro y voz aguda). Además, se encontró estatura baja, pies planos, obesidad troncal, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, hipogonadismo y consanguinidad de los padres. La confirmación del diagnóstico clínico se realizó mediante el análisis del gen WRN, que reveló una variante patogénica homocigota NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Esta mutación genera un codón de parada en la posición 861 y ha sido clasificada como patogénica.
2. Informe del caso
Presentamos el caso de un varón de 48 años, que fue evaluado por el servicio de genética médica porque había notado un debilitamiento de la voz con un tono alto desde los 35 años, asociado a un encanecimiento prematuro desde los 30 años y a lesiones cutáneas desde aproximadamente los 40 años. A los 32 años se le diagnosticaron cataratas bilaterales y a los 44 se le diagnosticó diabetes mellitus, actualmente en tratamiento con hipoglucemiantes orales. Además, tiene hipotiroidismo e hipertrigliceridemia en gestión y calcificación del tendón de Aquiles. El paciente afirma no haber dado un estirón en la adolescencia temprana; sin embargo, la estatura final es similar a la de sus otros 3 hermanos (164 cm). El paciente refiere no haber tenido ningún hijo por elección.
El paciente es producto de la unión de padres consanguíneos (primos segundos) y tiene un hermano de 49 años con características clínicas similares, incluyendo cambios en la voz desde los 28 años, cataratas bilaterales a los 29 años (posteriormente presenta complicaciones por ulceración corneal y actualmente está legalmente ciego), y encanecimiento prematuro desde los 33 años, además, cambios cutáneos tipo esclerodermia desde los 30 años y diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 a los 35 años. Su hermano también apoya el no tener hijos por elección. No se han comunicado otras complicaciones como aterosclerosis, dislipidemia, hipertensión, osteoporosis o tumores.
Desgraciadamente, el hermano y los padres del paciente rechazaron las pruebas genéticas. No hay otros familiares con sospecha clínica de SW.
La paciente declara que la tía materna tiene una leucemia de tipo no especificado y el padre con antecedentes de infarto agudo de miocardio a los 65 años y un diagnóstico de melanoma a los 85 años. Tío materno diagnosticado de cáncer de pulmón a los 72 años y abuelo materno con cáncer de próstata diagnosticado a los 73 años.
En la exploración física inicial, parecía mucho mayor que su edad con aspecto facial «de pájaro», nariz en forma de pico y cataratas bilaterales, su voz era aguda y su pelo y cejas eran escasos y marcadamente grises. Tenía las extremidades superiores delgadas con grasa subcutánea disminuida y obesidad troncal (Figura 1). Además, encontramos estatura baja, hipogenitalismo, miembros inferiores con piel y grasa subcutánea marcadamente atrofiadas, pigmentación anormal de la piel e hiperqueratosis, y pies planos (Figuras 2 y 3).
La secuenciación del gen WRN identificó la variante homocigótica NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). El informe de la secuenciación del gen WRN se puede encontrar en el Material Suplementario S1. Esta variante genera un codón de parada en la posición 861 y ha sido clasificada como patogénica y descrita previamente en estado homocigoto en un paciente caucásico de Estados Unidos en 2006.
2.1. Investigaciones
Los hallazgos de laboratorio incluían una función renal normal, glucosa en sangre elevada (164 mg/dl), hemoglobina glucosilada elevada (9,4%) y triglicéridos elevados (324,6 mg/dl) con colesterol normal (162,4 mg/dl). El electrocardiograma mostraba una elevación del punto J por repolarización temprana. La TC abdominopélvica mostró quistes renales bilaterales, pequeña hernia umbilical y ausencia de hígado graso. La ecografía testicular mostró disminución del volumen testicular bilateral, principalmente del lado izquierdo.
2.2. Resultado y seguimiento
Se recomienda el cribado regular de neoplasias en los pacientes con SW, debido al alto riesgo de neoplasias de aparición temprana. Además, es muy importante descartar enfermedades cardiovasculares y metabólicas durante el seguimiento de estos pacientes. Nuestro paciente sigue en observación y seguimiento clínico periódico. Actualmente está en tratamiento con hipoglucemiantes orales para la DM2 con adecuado control de la glucosa y en tratamiento de la hipertrigliceridemia. Hasta ahora no se han detectado signos de aterosclerosis o enfermedad cardiovascular. Sin embargo, recientemente se le ha diagnosticado citopenia refractaria con displasia multilinaje, una forma de síndrome mielodisplásico, que ha requerido múltiples transfusiones.
Según la historia clínica, el hermano de la paciente está siendo vigilado por un control inadecuado de la diabetes mellitus y por lesiones cutáneas graves que han sido difíciles de tratar, pero no se ha documentado ningún cáncer.
3. Discusión
El primer signo clínico del SW, a menudo reconocido retrospectivamente, es la falta del esperado estirón puberal que conduce a una estatura relativamente baja en la edad adulta. Sin embargo, a veces este signo clínico se pasa por alto y suele ser durante la edad adulta temprana (36,7_± 10,1 años) cuando se hace el diagnóstico, debido a otras características clásicas. Los pacientes con SW son normales al nacer y tienen un crecimiento y desarrollo adecuados durante la infancia. A partir de entonces, los pacientes comienzan a desarrollar progresivamente los rasgos típicos del SW, como un aspecto envejecido que incluye una cara de pájaro, pelo gris, alopecia, atrofia de la piel y pérdida de grasa subcutánea y áreas de hipo e hiperpigmentación.
Complicaciones que suelen comenzar a los 30 años, como cataratas bilaterales, enfermedades arterioscleróticas (hemorragia cerebral, infarto cerebral, infarto de miocardio y arteriosclerosis obliterante), hipertensión, diabetes mellitus, dislipidemia, osteoporosis, úlcera cutánea profunda alrededor de los tobillos, calcificación del tendón de Aquiles, enfermedades malignas y pérdida precoz de la infertilidad asociada a la atrofia gonadal. Las principales causas de muerte a una edad media de 54 años son el infarto de miocardio secundario a la aterosclerosis, la diabetes mellitus y los tumores malignos.
Los pacientes con el SW tienen una incidencia mucho mayor de neoplasias y la edad media al primer diagnóstico de neoplasias es de 43,3 años ± 9,9 años (rango 20-69), como se desprende de la revisión sistemática de la literatura realizada por Lauper et al. . Las principales características del cáncer en el SB son la edad temprana de aparición, la alta frecuencia de tipos inusuales, especialmente sarcomas, y las neoplasias múltiples; sin embargo, también se han descrito tipos comunes de cáncer.
El estudio de Lauper analizó 189 pacientes con SB con 248 neoplasias para caracterizar el espectro de la neoplasia en el SB; 139 (74%) de ellos eran pacientes residentes en Japón. Descubrieron que se observaban múltiples neoplasias en el 22% de los pacientes con SB y que las neoplasias más frecuentes eran las de tiroides (16,1%), seguidas del melanoma maligno (13,3%), el meningioma (10,9%), los sarcomas de tejidos blandos (10,1%), la leucemia y los trastornos hematológicos asociados (9,3%) y el osteosarcoma (7,7%). El riesgo de cáncer fue significativamente elevado en los pacientes con SW residentes en Japón para las seis neoplasias más frecuentes, excepto la leucemia, y el riesgo elevado de estas neoplasias oscila entre 8,9 para las neoplasias de tiroides y 53 veces más para los melanomas que los controles de la población.
Nos gustaría contribuir a la literatura con nuestra observación clínica de un caso clásico de WS; este paciente fue diagnosticado relativamente tarde porque no se sospechó inicialmente este síndrome, tal vez debido al escaso conocimiento de esta rara enfermedad que lleva al tratamiento sintomático de cada manifestación. Aunque el primer signo clínico del SB, a menudo reconocido retrospectivamente, es la falta del esperado estirón puberal, los signos típicos del SB aparecen progresivamente después de la pubertad. Por lo tanto, algunos síntomas pueden estar ausentes en pacientes jóvenes y esto puede retrasar el diagnóstico. Esto demuestra que el conocimiento de los signos tempranos del SB y los antecedentes familiares pueden ser útiles para el reconocimiento temprano del SB y para establecer el diagnóstico.
Este es el primer caso reportado de síndrome de Werner en la población colombiana, en la que el fenotipo clínico es similar al reportado previamente en otras poblaciones. Informamos de este caso para evitar el diagnóstico erróneo de esta enfermedad infrecuente y permitir la identificación oportuna de posibles complicaciones asociadas al envejecimiento prematuro, especialmente tumores malignos y enfermedades cardiovasculares y metabólicas.
Puntos de aprendizaje(i)Debe sospecharse la presencia de signos cardinales, como cambios en la voz, cambios cutáneos similares a los de la esclerodermia, cataratas bilaterales, calcificación de tejidos blandos y apariencia de envejecimiento prematuro.(ii)Es importante reconocer esta enfermedad en una fase temprana para detectar e identificar tumores malignos y otras complicaciones, como las enfermedades cardiovasculares, que suelen estar asociadas a la edad y pueden poner en peligro la vida.(iii)El manejo multidisciplinar de estos pacientes es esencial para el tratamiento y la prevención de las complicaciones asociadas.(iv)El pronóstico viene determinado por la gravedad de las complicaciones asociadas al síndrome, como el infarto de miocardio, la resistencia a la insulina y el riesgo de cáncer.(v)Se recomienda que los pacientes con el SM deben ser controlados con un perfil anual de glucosa y lípidos, un examen oftalmológico y una exploración física completa para detectar posibles manifestaciones tempranas de las complicaciones más comunes en el SM.
Conflictos de intereses
Este trabajo no está subvencionado. Los autores declaran no tener conflictos de intereses en la preparación del manuscrito.
Materiales complementarios
S1: Informe de secuenciación del gen WRN. Descripción de la metodología e interpretación de la variante patogénica encontrada. (Materiales suplementarios)
