Taponamiento (publicidad) para evitar el taponamiento de la mucosa

Se sabe desde hace mucho tiempo que hay moco en las vías respiratorias, pero sólo hace relativamente poco tiempo que se ha reconocido ampliamente que la hipersecreción mucosa desempeña un papel importante en la patogénesis de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la fibrosis quística. El moco de las vías respiratorias es una mezcla compleja de líquidos y proteínas. Sus componentes más importantes son las mucinas formadoras de gel, que son glicoproteínas de alto peso molecular cuyas inusuales propiedades viscoelásticas permiten que el gel interactúe con los cilios epiteliales, favoreciendo así la eliminación de los materiales extraños depositados. Las mucinas de las vías respiratorias se revisan en detalle en otro lugar 1. Debido a su importancia clínica y a la limitada eficacia de las terapias actuales 2, 3, la hipersecreción mucosa es un objetivo atractivo para nuevas terapias.

¿Cómo ha evolucionado el moco como una importante fuente de defensa del huésped en las vías respiratorias, y cuáles son las funciones de la secreción mucosa en las enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias? Cuando los peces migraron del agua a la tierra, los pulmones sustituyeron a las branquias para el intercambio de gases respiratorios. La ubicación de los pulmones junto al corazón, en la profundidad de la cavidad torácica, añadió la necesidad de un tubo de aire para transportar el aire inspirado a los pulmones. Sin embargo, el aire inspirado también contiene microbios y otros irritantes, que se depositan en la superficie epitelial de las vías respiratorias, causando inflamación e invadiendo al huésped. Como respuesta, el huésped ha desarrollado acciones defensivas, que normalmente destruyen y eliminan los organismos invasores. Entre las respuestas defensivas del huésped a los invasores inhalados, las mucinas secretadas en las vías respiratorias desempeñan normalmente un importante papel protector. Las mucinas reclutadas atrapan a los invasores, que luego son eliminados por la tos y la depuración mucociliar 4. En los individuos sanos, las mucinas de las vías respiratorias son escasas pero suficientes para atrapar y eliminar a los invasores de forma eficaz y con mínimos síntomas. Sin embargo, en las enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, como el asma, se produce una producción exagerada de mucina, lo que provoca síntomas y obstrucción de las vías respiratorias. En las vías respiratorias principales, la hipersecreción provoca tos y producción de esputo. En las vías respiratorias periféricas pequeñas, debido a su geometría, la hipersecreción de mucina puede provocar la obstrucción de la luz de las vías respiratorias. En el asma mortal, la hipersecreción mucosa es conspicua y se cree que desempeña un papel importante como causa de muerte 5-8.

Varios investigadores han destacado la importancia de la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas (taponamiento mucoso). Cabe señalar que, debido a la localización de los lúmenes taponados en las vías respiratorias pequeñas, el reconocimiento clínico de los tapones mucosos ha sido problemático, y la obstrucción de las vías respiratorias periféricas ha seguido siendo una zona relativamente silenciosa de los pulmones, no fácilmente identificable desde el punto de vista fisiológico, por examen radiológico o por estudio broncoscópico. El diagnóstico de la obstrucción de las vías respiratorias sigue siendo un reto para los investigadores

Recientemente, la hipersecreción mucosa se ha reconocido como un problema clínico importante en las enfermedades crónicas de las vías respiratorias, y se han intensificado los estudios sobre las mucinas. En primer lugar, se clonaron los genes de las mucinas, lo que proporcionó herramientas para seguir investigando las mucinas. Dado que los organismos invasores, los alérgenos, el humo de los cigarrillos y otras partículas irritantes se depositan en la superficie epitelial, los investigadores buscaron mecanismos de señalización que permitieran al huésped interceptar a los invasores.

Cuando un invasor se deposita en la superficie del epitelio de las vías respiratorias, se ha demostrado que se produce una cascada de acontecimientos que culmina con la activación de un receptor en la superficie epitelial, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y da lugar a la producción de mucina 9. Posteriormente, se ha descubierto que una gran variedad de estímulos provocan la producción de mucina y otras respuestas defensivas a través de la activación del EGFR 10. En el estudio original, en el que se informaba de que la activación del EGFR por un ligando del EGFR daba lugar a la producción de mucina, también se informó de que la producción de mucina inducida por la ovoalbúmina en ratas era inhibida por un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del EGFR, lo que implicaba una cascada del EGFR en la producción de mucina inducida por alérgenos 9. Estudios posteriores han descrito una serie de señales implicadas en una cascada de la superficie epitelial, que inducen la activación del EGFR y diferentes salidas (por ejemplo, interleucina-8 y péptidos antibacterianos) mediante múltiples estímulos (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa, virus, lipopolisacárido, humo de cigarrillo, alérgenos, elastasa de neutrófilos y oxidantes) 10. La vía de señalización incluye la activación de un receptor de superficie (por ejemplo, el receptor tipo Toll (TLR)), la activación de la proteína quinasa C, la generación de especies reactivas de oxígeno, la activación de una metaloproteasa de matriz de superficie (MMP), a menudo la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral-α (TACE), que escinde los ligandos del EGFR unidos a la membrana, que se unen al EGFR y lo activan, lo que da lugar a la producción de una variedad de proteínas y glicoproteínas 1.

En 2009, Zhu et al. 11 informaron de que los grupos mayor y menor del rinovirus (RV) inducían la producción de mucina, lo que implica una nueva vía dependiente de TLR3-EGFR. Sus estudios implicaron a TLR3 en la cascada de señalización, y estos autores sugirieron que la maquinaria de defensa antiviral de TLR y la proliferación/reparación de la fosfatidilinositol-3′-cinasa de la vía EGFR podrían desempeñar un papel importante en las exacerbaciones de la enfermedad de las vías respiratorias inducidas por el virus. Este artículo no indicaba un mecanismo para los efectos especiales (exagerados) en el asma. En otro interesante estudio de Bartlett et al. 12, la enfermedad alérgica de las vías respiratorias inducida por la ovoalbúmina se vio aumentada por la infección con el RV-1B, pero no se describió el mecanismo de aumento.

En el presente número del European Respiratory Journal, Hewson et al. 13 estudiaron la inducción por el RV de los subtipos A y C de la mucina 5 (MUC5AC), inicialmente en voluntarios asmáticos, e informaron de que la infección experimental con el RV-16 conducía a la inducción de MUC5AC en proporción a la carga del virus. A continuación, infectaron una línea celular de cáncer de pulmón (NCI-H292) con el RV-16 y demostraron que la infección por el RV provocaba una inducción significativa de la mucina. El ARNm de MUC5AC aumentó de forma dependiente de la dosis entre las 8 y las 48 horas después de la infección (el pico fue a las 24 horas). La expresión de mucina inducida por el VR fue inhibida por un inhibidor selectivo del EGFR y suprimida por un inhibidor de la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK). El inhibidor de la MEK bloqueó la respuesta de la mucina entre 3 y 24 horas después de la infección. Informaron de que la infección por el VR inducía la fosforilación de MEK a las 3-24 h (fig. 4c), y un inhibidor de la unión de Sp1 provocaba la inhibición de la expresión de la mucina (fig. 4d). Un inhibidor de la subunidad β de la quinasa del factor nuclear-κB (fig. 5b) inhibió la expresión de la mucina.

A continuación, examinaron si la infección por RV inducía o no la liberación del factor de crecimiento transformante-α (TGF-α) y si esto era dependiente del factor nuclear-κB (NF-κB). El RV-16 indujo la liberación de TGF-α y fue significativamente bloqueado por la inhibición del NF-κB (fig. 6b). Los autores concluyeron que la vía de señalización de la inducción de NF-κB por el VR activaba las MMP y una posterior vía EGFR-MEK/señal extracelular regulada por quinasa que conducía a la síntesis y secreción de MUC5AC. El aspecto más novedoso y estimulante de este trabajo es la descripción propuesta de una vía de señalización inducida por el virus que conduce a la producción de mucina.

En general, en estudios anteriores, se ha informado de que múltiples estímulos causan la activación de una secuencia de moléculas de señalización de superficie y dan lugar a la activación del EGFR, incluida la señalización por el receptor correspondiente al estímulo (a menudo un TLR), seguida de la liberación de especies reactivas de oxígeno, la activación de una MMP, a menudo TACE, que da lugar a la escisión del proligando del EGFR, que luego se une a él y lo activa. Esta secuencia conduce, a través de una serie de moléculas descendentes (por ejemplo, Ras, Raf y proteína quinasa activada por mitógenos) y a través de un promotor, a la estimulación de la producción de nuevas proteínas (por ejemplo, mucinas). En el presente artículo de Hewson et al. 13, los autores sugieren que el estímulo (RV) entra en la célula y activa directamente el NF-κB, que a su vez estimula una MMP, y así induce una cascada continuada, que incluye la escisión del proligando, la liberación del ligando soluble del EGFR y la activación del EGFR. Se trata de un concepto novedoso que reordenaría la secuencia y el calendario de la cascada de señalización (fig. 8 de 13). Para validar esta vía, las cuestiones de calendario son fundamentales. Por ejemplo, ¿cuándo se produce la fosforilación del EGFR? En la figura 3b, el RV-16 activa el EGFR a las 8-12 h. En publicaciones anteriores, los investigadores han encontrado respuestas del EGFR en minutos restantes para ∼0,5-1 h 10. En Hewson et al. 13, no se muestra la fosforilación del EGFR antes de las 4 h. ¿Existe una fosforilación más temprana del EGFR? Curiosamente, el ARNm de la mucina se reporta a las 8 h, quizás antes de que se reporte la fosforilación del EGFR. Así pues, en futuros estudios, la cuestión del tiempo y el análisis de la señalización en función del tiempo son fundamentales para determinar el funcionamiento de esta vía de señalización. Además, los mecanismos de reconocimiento del VR en la superficie epitelial, la entrada del VR dentro de la célula epitelial y su relación con la activación del EGFR requieren estudios adicionales.

Las células sobreviven modulando sus actividades a lo largo del tiempo. En este sentido, los investigadores se han esforzado por desarrollar la biología de sistemas para la predicción de eventos complejos. ¡Sin embargo, el análisis de la biología de sistemas muestra una gran dificultad para construir el tiempo en los sistemas! Aquí, sugerimos que una disección cuidadosa de las vías de señalización a lo largo del tiempo puede seguir siendo útil para descubrir mecanismos biológicos.

Actualmente, se reconoce la importancia clínica de la hipersecreción mucosa en la enfermedad de las vías respiratorias, y los investigadores han aumentado los estudios de los mecanismos básicos, incluyendo la producción de mucina y los mecanismos subyacentes a la hipersecreción mucosa. La importancia clínica del taponamiento mucoso periférico y la dificultad para diagnosticar estas lesiones requieren enfoques novedosos tanto para el diagnóstico como para la terapia. Es necesario determinar los mecanismos que hacen que las infecciones víricas desencadenen exacerbaciones del asma y cómo se pueden prevenir o tratar eficazmente estas exacerbaciones. Dado que las células de cáncer de pulmón no pequeñas, que se utilizaron en el estudio de Hewson et al. 13, pueden presentar mecanismos de señalización sustancialmente diferentes a los de los asmáticos, el uso de cultivos primarios de células epiteliales obtenidas de sujetos asmáticos puede aportar nuevos conocimientos. Se trata de cuestiones apremiantes que requieren urgentemente una mayor investigación. Los efectos actuales del deterioro de la salud y la grave repercusión económica de las infecciones víricas en los asmáticos exigen actualmente una alta prioridad para la investigación futura en el esclarecimiento de los mecanismos implicados en la hipersecreción mucosa.

Aquí hay un comentario final para los investigadores pulmonares. La especialidad pulmonar tuvo un desarrollo tardío. Sin embargo, debido a la importancia de los pulmones y las vías respiratorias en las enfermedades inflamatorias, inmunitarias y malignas, a su ubicación adyacente a la atmósfera y a su facilidad de acceso, ¡se prevé que el crecimiento de la investigación pulmonar seguirá acelerándose! Nos esforzamos por ello!

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