Toxicidad de la hidroxicloroquina

La hidroxicloroquina es un medicamento bien tolerado para diversas afecciones reumatológicas y dermatológicas. También se ha utilizado de forma no autorizada como posible terapia para el nuevo coronavirus, COVID-19, aunque los datos que apoyan su eficacia son variados y principalmente anecdóticos debido a la falta de grandes ensayos controlados. Sus principales efectos secundarios son molestias gastrointestinales (vómitos, diarrea, calambres estomacales), erupciones cutáneas, dolor de cabeza, mareos y toxicidad ocular. Sin embargo, rara vez pueden producirse efectos secundarios graves, como arritmia, broncoespasmo, angioedema y convulsiones. Dentro del ojo, la hidroxicloroquina puede afectar negativamente a la córnea, el cuerpo ciliar y la retina.

La hidroxicloroquina (Plaquenil) y la cloroquina causan toxicidad ocular en varias partes del ojo como la córnea, el cuerpo ciliar y la retina . La cloroquina también puede inducir la formación de cataratas; sin embargo, no se han notificado casos de hidroxicloroquina y cataratas. Este artículo se centra en la retinopatía por hidroxicloroquina.

Enfermedad

La cloroquina se utilizó originalmente como terapia antipalúdica. En la actualidad, la cloroquina se utiliza con poca frecuencia en favor de su derivado, la hidroxicloroquina. En Estados Unidos, la hidroxicloroquina se utiliza sobre todo por sus efectos antiinflamatorios en reumatología y dermatología. Sus efectos tóxicos sobre la retina se observan en la mácula. Mientras que la toxicidad temprana puede ser asintomática, los pacientes con una fase más avanzada de toxicidad pueden quejarse de cambios en la visión del color o escotomas paracentrales. La toxicidad avanzada por hidroxicloroquina se presenta como una maculopatía en forma de diana. Dado que la toxicidad retiniana suele ser irreversible, el mejor tratamiento es la detección temprana de la toxicidad retiniana y el cese del agente causante. La toxicidad corneal se presenta como una deposición intraepitelial del fármaco en la córnea, que raramente afecta a la visión. La disfunción del cuerpo ciliar perturba la acomodación y es poco frecuente.

Factores de riesgo

La retinopatía por hidroxicloroquina está más influenciada por la dosis diaria y la duración del uso. El riesgo de toxicidad es menor con <5,0 mg/kg de peso real/día para la hidroxicloroquina y <2,3 mg/kg de peso real/día para la cloroquina. Los pacientes tienen un riesgo bajo durante los primeros 5 años de tratamiento. Otros factores de riesgo importantes son la enfermedad renal, el uso de fármacos concomitantes (por ejemplo, el tamoxifeno) y la enfermedad macular, que se cree que puede afectar a la detección y a la susceptibilidad al Plaquenil y a la cloroquina. La edad, la enfermedad hepática y los factores genéticos (por ejemplo, los polimorfismos en el gen del citocromo P450, que pueden influir en las concentraciones sanguíneas) se consideran factores de riesgo menores asociados al riesgo de toxicidad. Las enfermedades renales y hepáticas predisponen a la toxicidad de la hidroxicloroquina debido al deterioro de la eliminación del fármaco. Se cree que la edad avanzada contribuye al riesgo general debido al proceso natural de envejecimiento del epitelio pigmentario de la retina (EPR), que hace que el EPR sea más sensible a los fármacos tóxicos. Del mismo modo, las afecciones retinianas concomitantes predisponen a la toxicidad debido a los elementos celulares predispuestos. A las dosis recomendadas, el riesgo de toxicidad hasta los 5 años es inferior al 1% y hasta los 10 años es inferior al 2%, pero aumenta hasta casi el 20% después de los 20 años. Sin embargo, si un paciente no ha demostrado toxicidad después de los 20 años, sólo tiene un 4% de riesgo de desarrollar toxicidad el año siguiente. La queratopatía es rara (<1%) en pacientes tratados con dosis típicas de hidroxicloroquina. La disfunción del cuerpo ciliar es rara y no se han identificado factores de riesgo.

Patología general

La retinopatía por hidroxicloroquina provoca la destrucción de los bastones y conos maculares con la preservación de los conos foveales. Este patrón proporciona el típico aspecto de diana. El EPR migra a las áreas de los fotorreceptores destruidos, haciendo que se detecten células cargadas de pigmento en las capas nuclear externa y plexiforme externa. La queratopatía por hidroxicloroquina está causada por la deposición de sales de hidroxicloroquina no modificadas dentro del epitelio.

Patofisiología

La hidroxicloroquina se une a la melanina, se acumula en el EPR y permanece allí durante largos períodos de tiempo. Es directamente tóxica para el EPR, causando daño celular y atrofia. Esto ocurre debido a la interrupción del metabolismo del EPR, específicamente por el daño lisosomal, y la reducción de la actividad fagocítica hacia los segmentos externos de los fotorreceptores desprendidos. La acumulación de segmentos externos de fotorreceptores conduce a la degeneración del EPR, a la migración hacia la retina externa y, finalmente, a la pérdida de fotorreceptores.

Prevención primaria

Se recomienda un examen oftalmológico completo antes de iniciar el tratamiento con hidroxicloroquina o durante el primer año de éste. Durante este examen, los pacientes deben recibir un examen del fondo de ojo; los campos visuales y la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) deben añadirse si hay maculopatía. El cribado anual debe comenzar después de 5 años de uso de drogas para la mayoría de los pacientes, pero debe comenzar antes en aquellos en los que están presentes factores de riesgo importantes. El cribado anual debe incluir tanto campos visuales automatizados como SD-OCT. Cabe destacar que el campo 10-2 tiene una alta resolución dentro de la mácula, pero los datos recientes sugieren que se necesitan patrones de prueba más amplios (24-2 o 30-2) para los pacientes de ascendencia asiática que tienen más probabilidades de que los hallazgos patológicos se extiendan más allá de la mácula central. Cabe destacar que los pacientes afroamericanos e hispanos también parecen tener una predilección ligeramente mayor por los hallazgos patológicos que se presentan fuera de la mácula central, pero la asociación exacta aún no se comprende bien en estas poblaciones. Entre las pruebas adicionales que deben considerarse figuran la electrorretinografía multifocal (mfERG), la autofluorescencia del fondo de ojo (FAF). La microperimetría y la óptica adaptativa pueden ser útiles en el futuro, pero su papel potencial en el cribado aún se está evaluando. Las pruebas de color, la rejilla de Amsler, la OCT de dominio temporal, la angiografía con fluoresceína y la ERG de campo completo ya no se recomiendan para el cribado de la toxicidad de la hidroxicloroquina.

Diagnóstico

En el caso de la retinopatía, se debe preguntar a los pacientes sobre la mala visión central, el cambio en la visión del color, los puntos ciegos centrales, la dificultad para leer y la metamorfopsia. Para la queratopatía, se debe preguntar a los pacientes sobre los halos alrededor de la luz, la disminución de la agudeza visual o la fotofobia. En el caso de la disfunción del cuerpo ciliar, se debe preguntar a los pacientes sobre la dificultad para leer y otras actividades que requieren acomodación. Para evaluar los factores de riesgo, se les debe preguntar, por ejemplo, cuándo empezaron a tomar Plaquenil, cuál es su dosis actual, cuál es su peso corporal actual, si se han sometido o no a un examen oftalmológico en el pasado, con qué frecuencia acuden a su reumatólogo, si tienen una enfermedad hepática o renal y si están tomando otros medicamentos asociados a la toxicidad retiniana, como el tamoxifeno.

Examen físico

El examen físico debe centrarse en la enfermedad que requirió el inicio del tratamiento con hidroxicloroquina. Conocer el estado del proceso de la enfermedad primaria será útil para determinar si está indicado el cese del tratamiento o la disminución de la medicación.

Signos

La retinopatía por hidrocloroquina está causada por la acumulación del fármaco sistémico y, por tanto, los hallazgos son bilaterales y simétricos. Los primeros signos de toxicidad por hidroxicloroquina son el edema macular y/o la despigmentación granular bilateral del EPR en la mácula. Con la exposición continuada al fármaco, esto puede progresar a una maculopatía atrófica en forma de ojo de buey con anillos concéntricos de hipopigmentación e hiperpigmentación alrededor de la fóvea. Como se ha mencionado anteriormente, estos hallazgos pueden darse en la mácula periférica, cerca de las arcadas, en pacientes de ascendencia asiática.Estos cambios pueden progresar con la exposición adicional al fármaco para incluir otras áreas del fondo de ojo, causando una atrofia generalizada. En este punto, también puede ser evidente la atenuación de las arteriolas de la retina y la palidez del disco óptico. La queratopatía por hidroxicloroquina se presenta como un depósito intraepitelial. Los depósitos pueden adoptar la forma de remolinos, opacidades lineales o lesiones punteadas. La disfunción del cuerpo ciliar puede detectarse por una mala visión de cerca.

Síntomas

En las fases iniciales de la toxicidad por hidroxicloroquina, los pacientes suelen ser asintomáticos. Si tienen síntomas, se quejan de déficits visuales de color, específicamente de objetos rojos, falta de visión central, dificultad para leer, visión reducida o borrosa, deslumbramiento, luces intermitentes y metamorfopsia . Los síntomas suelen darse en ambos ojos. En la queratopatía, los pacientes se quejan de halos alrededor de la luz y fotofobia. En la disfunción del cuerpo ciliar, los pacientes no podrán leer ni realizar otras actividades que requieran acomodación.

Procedimientos de diagnóstico

El hallazgo más temprano es la alteración de la zona elipsoide parafoveal. En etapas posteriores, esto puede ir acompañado de cambios que afectan a la capa nuclear externa parafoveal, la capa plexiforme interna y la membrana limitante externa. También se ha observado un aumento del grosor del epitelio pigmentario de la retina-membrana de Bruchs en la toxicidad temprana. El clásico signo del «platillo volante» se observa en la OCT y describe una preservación de las capas externas de la retina a nivel subfoveal con pérdida perifoveal de la zona elipsoidal a ambos lados de la fóvea en una exploración lineal. También se han descrito defectos del complejo de células ganglionares y de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar.

En los casos tempranos de toxicidad, los campos visuales suelen revelar un escotoma paracentral. Si se realiza un campo 24-2 o 30-2, hay que tener cuidado con el campo de riesgo de 2 grados que se ve en los campos 10-2; en estas pruebas, se puede ver un pequeño defecto central. El área de riesgo en un campo visual Humphrey 10-2 es típicamente de dos a seis grados desde el centro en pacientes no asiáticos, aunque por supuesto existen excepciones.

La autofluorescencia del fondo de ojo puede revelar un daño fotorreceptor parafoveal o extramacular temprano como un área de hiperautofluorescencia que puede preceder al adelgazamiento en la SD-OCT. Posteriormente, esta zona puede ser hipoautofluorescente a medida que el EPR se vuelve atrófico. El ERG multifocal puede revelar depresión en el área parafoveal o extramacular en la retinopatía temprana.

Pruebas de laboratorio

No hay pruebas de laboratorio indicadas. Sin embargo, las pruebas de función hepática y renal pueden ayudar a determinar el perfil de riesgo del paciente.

Diagnóstico diferencial

La maculopatía por hidroxicloroquina comparte características con varias enfermedades adquiridas o congénitas de la mácula. El diagnóstico diferencial incluye la degeneración macular asociada a la edad, la distrofia de conos, la distrofia de bastones y conos, la enfermedad de Stargardt, la lipofuscinosis ceroidea neuronal y la distrofia macular con brillo fenestrado.

Tratamiento general

A los primeros signos de toxicidad en la retina, se debe suspender la hidroxicloroquina para prevenir mayores daños en la retina y la pérdida visual.

Terapia médica

No existe ninguna dieta o terapia médica para prevenir o tratar este tipo de toxicidad retiniana; el mejor enfoque es la prevención primaria. A menudo, cuando una verdadera maculopatía en forma de diana se hace visible en el examen, la enfermedad ya ha progresado durante años. Cuando se recomiende el cese del fármaco, es importante trabajar con el reumatólogo del paciente (o el prescriptor del fármaco) para que también se aborde y optimice el control sistémico de la enfermedad.

Seguimiento médico

Los pacientes deben ser examinados antes de iniciar la hidroxicloroquina. Los pacientes deben ser examinados de nuevo a los 5 años de terapia y posteriormente de forma anual, a menos que existan factores de riesgo para los que entonces las visitas anuales deben comenzar antes.

Cirugía

No hay tratamiento quirúrgico.

Pronóstico

En general, la retinopatía por hidroxicloroquina y cloroquina no es reversible, e incluso tras la suspensión del fármaco, el daño celular parece continuar durante un cierto periodo de tiempo. Sin embargo, cuanto antes se reconozca la retinopatía, mayores serán las posibilidades de conservar la visión. Se ha informado de que la queratopatía es totalmente reversible.

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