Aunque el ser humano ha desarrollado un sistema inmunitario especializado en la lucha contra las infecciones microbianas, ciertos patógenos pueden mermar drásticamente su eficacia. Es el caso, en particular, de virus como el VIH, el virus de la hepatitis C (VHC) o los herpesvirus, que han desarrollado eficaces propiedades de escape inmunitario. Las infecciones crónicas resultantes pueden plantear graves problemas de salud. Por ejemplo, la infección crónica por el VHC causa daños en el hígado y puede provocar cáncer de hígado. La reactivación de herpesvirus latentes como el citomegalovirus (CMV) o el virus de Epstein-Barr (EBV) puede causar hepatitis, neumonitis o incluso cáncer. Por último, la infección por el VIH conduce invariablemente a la pérdida de la función inmunitaria, lo que perjudica la capacidad de los individuos infectados para combatir otras infecciones (como el CMV). Se han realizado numerosos esfuerzos para aumentar la inmunidad en las infecciones víricas crónicas con el objetivo de eliminar el patógeno, o al menos reducir las consecuencias inmunopatológicas de la persistencia vírica. Estas estrategias de vacunación se han combinado con tratamientos farmacológicos antivirales directos, como los inhibidores de la proteasa y la terapia antirretroviral de gran actividad en la infección por VIH, y la administración de interferón o ribavirina en la infección por VHC. En la mayoría de las situaciones en las que se emplean fármacos antivirales, la carga viral puede reducirse significativamente y, en el caso del VIH, disminuyen las consecuencias deletéreas a largo plazo de la infección persistente. Sin embargo, los resultados de la administración de ribavirina en el VHC crónico no son tan prometedores, ya que, aunque los títulos virales disminuyen, la fibrosis hepática aumenta, posiblemente como consecuencia directa del fármaco. Además, y lo que es más importante, la eliminación completa del patógeno sigue siendo difícil de conseguir, a pesar de que la inmunidad antiviral puede aumentar considerablemente en muchos casos. ¿Qué debemos hacer a partir de ahora? Parece que debemos considerar la posibilidad de revisar un poco nuestra estrategia, sin pasar por alto la importancia de la terapia con fármacos antivirales y el fortalecimiento de la inmunidad TH1/TC1 frente al virus.
Una estrategia terapéutica alternativa a la actual terapia con vacunas
Como alternativa o complemento al uso de interferón o de fármacos antivirales que pueden reducir eficazmente los títulos virales, las estrategias inmunomoduladoras consisten convencionalmente en potenciar la respuesta antiviral induciendo o amplificando directamente las células T específicas del virus. Aunque este enfoque puede ser eficaz en algunas situaciones, en la mayoría de los casos no ha logrado afectar al resultado de las infecciones víricas crónicas. Para evitar el reconocimiento por parte del sistema inmunitario, los virus utilizan diversas estrategias, como la inducción activa de la supresión inmunitaria que conduce a la pérdida de la función de las células T. El deterioro de la inmunidad de las células T es una característica común de las infecciones crónicas, lo que plantea la posibilidad de que los mecanismos de supresión inmunitaria se conserven de un virus a otro. En apoyo de esta posibilidad, varias infecciones crónicas se asocian con la producción sistémica de la citocina interleucina (IL)-10, que deteriora la función de las células T y de las células presentadoras de antígenos al inhibir la producción de citocinas proinflamatorias, la coestimulación, la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II y la secreción de quimiocinas. Se ha observado la producción de IL-10 durante la infección por el VHC, el virus de la hepatitis B (VHB), el CMV, el VEB y, de forma más controvertida, el VIH. En algunos casos, el propio genoma viral puede codificar un homólogo de la IL-10 (CMV y EBV). La reciente observación, por nuestra parte y por la de otros, de que los ratones infectados crónicamente por el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) producen grandes cantidades de IL-10, condujo al desarrollo de una nueva intervención. En nuestro estudio, la infección se resolvió en la mayoría de los ratones tratados con un anticuerpo bloqueador del receptor de la IL-10 (IL-10R). Estos ratones desarrollaron una respuesta inmune antiviral normal, ganaron peso y volvieron a un estado saludable como consecuencia de la neutralización de la vía de señalización de la IL-10. Otros análisis indicaron que la persistencia del clon 13 de LCMV estaba vinculada a una disminución del número de células dendríticas (DCs) pertenecientes al subconjunto CD8α+. Las DCs CD8α- cebaron eficazmente la secreción de IL-10 a través de las células T CD4+ específicas del virus, impidiendo la eliminación del virus y, por tanto, permitiendo su persistencia. El tratamiento con anti-Il-10R anuló la capacidad de las CDs CD8α- para inducir células «TR1-like» secretoras de IL-10, mejorando así la inmunidad TH1/TC1 y resolviendo la infección en los ratones infectados crónicamente.
No está claro si la IL-10 afecta al resultado de la infección, a la extensión de la patología inmunológica, a la aparición de nuevas complicaciones o si podría ser la causa real de la persistencia. La IL-10 podría regular a la baja las respuestas proinflamatorias de manera general o, más específicamente, inhibir la inducción o la expansión de los efectores antivirales de las células T CD8+. Además, se ha sugerido que la IL-10 puede disminuir directamente la viabilidad de las CD8α+, que, según descubrimos, inducen una potente inmunidad antiviral pero se eliminan durante la infección crónica por LCMV. En cualquier caso, la inmunoterapia convencional de las infecciones víricas persistentes no ha tenido éxito hasta la fecha y este trabajo sugiere que abordar el problema desde un ángulo diferente puede ser un paso crucial hacia el éxito del tratamiento de las infecciones crónicas en humanos.
Bloqueo de la IL-10 para resolver otras infecciones crónicas: el caso del VHC
Creemos que una terapia comparable en humanos debería dirigirse principalmente a la infección por VHC. La OMS calcula que 180 millones de personas, alrededor del 3% de la población mundial, están infectadas por el VHC, la mayoría de las cuales son portadoras crónicas. La infección crónica en pacientes que no responden a la terapia antiviral o de interferón convencional puede provocar daños en el hígado o cáncer de hígado. El VHC es responsable del 50-75% de todos los casos de cáncer de hígado y de dos tercios de todos los trasplantes de hígado en el mundo desarrollado. Las estimaciones actuales en EE.UU. son que 3,9 millones de estadounidenses están infectados crónicamente por el VHC. La hepatitis C se ha comparado con una «bomba de relojería viral». Por tanto, parece crucial desarrollar nuevas estrategias para tratar con éxito a los pacientes que no responden a la terapia convencional. Se sabe que la producción sistémica de IL-10 puede aumentar en la infección crónica por el VHC y es más dramática en comparación con otras infecciones virales crónicas. Mientras que los pacientes que resuelven la infección por el VHC montan una sólida respuesta de células T antivirales, en los pacientes con infección crónica se observan respuestas de células T efectoras específicas del virus disfuncionales. Aunque se desconoce la causa de la disfunción de las células T antivirales en la persistencia del virus, se puede detectar un aumento de las respuestas de IL-10 específicas del VHC en pacientes con hepatitis C crónica, y el tratamiento con IL-10 exógena provoca un aumento del título viral del VHC. En base a los conocimientos actuales, habría que determinar, por tanto, si el bloqueo de la IL-10R restablece la función de las células T antivirales de los pacientes con VHC, primero in vitro y luego en ensayos clínicos.
Los siguientes pasos serían combinar vacunas virales, fármacos antivirales u otros anticuerpos con el bloqueo de la IL-10R y determinar si se puede conseguir una sinergia en la lucha contra la enfermedad viral con unos efectos secundarios mínimos. Se ha informado de que la expresión del programa de muerte (PD)-1 se asocia con el agotamiento de las células T CD8+ específicas del VHC en la infección aguda por este virus. Además, el receptor PD-1 (PD-L1, B7-H1), que puede mediar en la apoptosis de las células T, es inducido en los hepatocitos por la infección del VHC. Del mismo modo, las células T antivirales agotadas de ratones infectados crónicamente con LCMV expresan PD-1 y el bloqueo de la vía de señalización PD-1/PD-1L da lugar a la resolución de la infección. Por lo tanto, proponemos que los agentes terapéuticos que bloquean la vía de señalización de la IL-10 y las interacciones PD-1/PD-L1 son muy prometedores para el tratamiento de infecciones víricas persistentes en humanos, como el VHC y posiblemente el VIH o el CMV. Esta estrategia puede ser especialmente eficaz cuando se utiliza en combinación con estrategias antivirales convencionales, vacunas y/u otros agentes inmunomoduladores. Este enfoque innovador para el tratamiento de las infecciones víricas persistentes constituye un punto de inflexión con respecto a las estrategias clásicas de vacunación que han intentado sin éxito mejorar la inmunidad antivírica potenciando directamente los efectores de las células T. Es importante destacar que el hecho de dirigirse a factores del huésped que no interactúan directamente con el virus limitará la posibilidad de que surjan cepas virales resistentes a las mutaciones, como ha sucedido con varios medicamentos antivirales.
