Xgeva

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Xgeva se une al RANKL, una proteína transmembrana o soluble esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, las células responsables de la resorción ósea, modulando así la liberación de calcio del hueso. El aumento de la actividad osteoclástica, estimulada por el RANKL, es un mediador de la patología ósea en los tumores sólidos con metástasis óseas. Asimismo, los tumores óseos de células gigantes están formados por células estromales que expresan RANKL y células gigantes similares a los osteoclastos que expresan el receptor RANK, y la señalización a través del receptor RANK contribuye a la osteólisis y al crecimiento del tumor. Xgeva impide que el RANKL active su receptor, el RANK, en la superficie de los osteoclastos, sus precursores y las células gigantes similares a los osteoclastos.

Farmacodinámica

En pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas, la mediana de reducción de uNTx/Cr fue del 82% en el plazo de una semana tras el inicio de Xgeva 120 mg administrado por vía subcutánea. En los estudios 20050136, 20050244 y 20050103, la mediana de reducción de uNTx/Cr desde el inicio hasta el mes 3 fue de aproximadamente el 80% en 2075 pacientes tratados con Xgeva.

En un estudio de fase 3 de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que recibieron dosis SC de Xgeva 120 mg cada 4 semanas (Q4W), se observaron reducciones medianas de uNTx/Cr de aproximadamente el 75% en la semana 5. Las reducciones de los marcadores de recambio óseo se mantuvieron, con reducciones medias del 74% al 79% para uNTx/Cr desde la semana 9 a la 49 de la dosis continuada de 120 mg Q4W.

Farmacocinética

Después de la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue del 62%. Denosumab mostró una farmacocinética no lineal a dosis inferiores a 60 mg, pero aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en la exposición a dosis más altas.

Con dosis subcutáneas múltiples de 120 mg una vez cada 4 semanas, se observó una acumulación de hasta 2,8 veces en las concentraciones séricas de denosumab y se alcanzó el estado estable a los 6 meses. A los 6 meses se alcanzó una concentración sérica media (± desviación estándar) en estado estable de 20,5 (± 13,5) mcg/mL. La semivida de eliminación media fue de 28 días.

En pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que recibieron 120 mg cada 4 semanas, las concentraciones de denosumab parecen alcanzar el estado estable al sexto mes. En pacientes con tumor óseo de células gigantes, tras la administración de dosis subcutáneas de 120 mg una vez cada 4 semanas con dosis adicionales de 120 mg los días 8 y 15 del primer mes de tratamiento, las concentraciones séricas mínimas medias (± desviación estándar) el día 8, 15 y un mes después de la primera dosis fueron de 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3) y 36,4 (± 20,6) mcg/mL, respectivamente. El estado estable se alcanzó a los 3 meses del inicio del tratamiento con una concentración sérica media de 23,4 (± 12,1) mcg/mL.

Poblaciones especiales

Peso corporal

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar los efectos de las características demográficas. El aclaramiento y el volumen de distribución de denosumab fueron proporcionales al peso corporal. La exposición en estado estacionario tras la administración subcutánea repetida de 120 mg cada 4 semanas a sujetos de 45 kg y 120 kg fue, respectivamente, un 48% mayor y un 46% menor que la exposición del sujeto típico de 66 kg.

Edad, sexo y raza

La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la edad, el sexo y la raza.

Pediatría

No se ha evaluado la farmacocinética de denosumab en pacientes pediátricos.

Deterioro hepático

No se han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto del deterioro hepático en la farmacocinética de denosumab.

Deterioro renal

En ensayos clínicos de 87 pacientes con diversos grados de disfunción renal, incluyendo pacientes en diálisis, el grado de deterioro renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de denosumab .

Interacciones con otros medicamentos

No se han realizado ensayos formales de interacción entre medicamentos con Xgeva. No hubo evidencia de que varios tratamientos anticancerosos afectaran a la exposición sistémica y al efecto farmacodinámico de denosumab. Las concentraciones séricas de denosumab a los 1 y 3 meses y las reducciones del marcador de recambio óseo uNTx/Cr (telopéptido N-terminal urinario corregido por creatinina) a los 3 meses fueron similares en los pacientes con y sin tratamiento previo con bifosfonatos intravenosos y no se vieron alteradas por la quimioterapia y/o la terapia hormonal concomitantes.

Toxicología y/O Farmacología Animal

Denosumab es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica a través de la inhibición de RANKL.

Debido a que la actividad biológica de denosumab en animales es específica de los primates no humanos, la evaluación de ratones modificados genéticamente (knockout) o el uso de otros inhibidores biológicos de la vía de RANK/RANKL, OPG-Fc y RANK-Fc, proporcionaron información adicional sobre las propiedades farmacodinámicas de denosumab. Los ratones knockout de RANK/RANKL mostraron ausencia de formación de ganglios linfáticos, así como ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de las glándulas lobulo-alveolares durante el embarazo). Los ratones knockout neonatales de RANK/RANKL presentaban un crecimiento óseo reducido y falta de erupción dental. Un estudio corroborativo en ratas de dos semanas de edad a las que se les administró el inhibidor de RANKL OPG-Fc también mostró una reducción del crecimiento óseo, una alteración de las placas de crecimiento y un deterioro de la erupción dental. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo cuando se suspendió la dosis de los inhibidores de RANKL.

Ensayos clínicos

Metástasis óseas de tumores sólidos

La seguridad y eficacia de Xgeva para la prevención de acontecimientos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos se demostró en tres ensayos internacionales, aleatorizados (1:1), doble ciego, controlados activamente y de no inferioridad, en los que se comparó Xgeva con el ácido zoledrónico. En los tres ensayos, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 120 mg de Xgeva por vía subcutánea cada 4 semanas o 4 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa (IV) cada 4 semanas (dosis ajustada a la función renal reducida). Se excluyeron los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min. En cada ensayo, la medida de resultado principal fue la demostración de la no inferioridad del tiempo hasta el primer acontecimiento relacionado con el esqueleto (SRE) en comparación con el ácido zoledrónico. Las medidas de resultado complementarias fueron la superioridad del tiempo hasta el primer EFS y la superioridad del tiempo hasta el primer EFS y los siguientes; las pruebas de estas medidas de resultado se realizaron si la medida de resultado principal era estadísticamente significativa. Se definió un SRE como cualquiera de los siguientes: fractura patológica, radioterapia en el hueso, cirugía en el hueso o compresión de la médula espinal.

El estudio 20050136 (NCT00321464) incluyó a 2.046 pacientes con cáncer de mama avanzado y metástasis ósea. La aleatorización se estratificó en función de los antecedentes de ERS previa (sí o no), la recepción de quimioterapia en las 6 semanas anteriores a la aleatorización (sí o no), el uso previo de bifosfonatos orales (sí o no) y la región (Japón u otros países). El 40% de los pacientes tenía una ERS previa, el 40% recibió quimioterapia en las 6 semanas anteriores a la aleatorización, el 5% recibió bifosfonatos orales previos y el 7% se inscribió desde Japón. La mediana de edad fue de 57 años, el 80% de los pacientes eran de raza blanca y el 99% eran mujeres. La mediana del número de dosis administradas fue de 18 para el denosumab y de 17 para el ácido zoledrónico.

En el estudio 20050244 (NCT00330759) se inscribieron 1.776 adultos con tumores sólidos distintos del cáncer de mama y de próstata resistente a la castración con metástasis óseas y mieloma múltiple. La aleatorización se estratificó en función de la ESR previa (sí o no), el tratamiento anticanceroso sistémico en el momento de la aleatorización (sí o no) y el tipo de tumor (cáncer de pulmón de células no pequeñas, mieloma u otro). El 87% estaba recibiendo terapia sistémica contra el cáncer en el momento de la aleatorización, el 52% tenía una ERS previa, el 64% de los pacientes eran hombres, el 87% eran de raza blanca y la edad media era de 60 años. El 40% de los pacientes tenía cáncer de pulmón de células no pequeñas, el 10% tenía mieloma múltiple, el 9% tenía carcinoma de células renales y el 6% tenía cáncer de pulmón de células pequeñas. Otros tipos de tumores representaban cada uno menos del 5% de la población inscrita. La mediana del número de dosis administradas fue de 7 tanto para denosumab como para ácido zoledrónico.

En el estudio 20050103 (NCT00321620) se inscribieron 1901 hombres con cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis ósea. La aleatorización se estratificó en función de la ESR previa, el nivel de PSA (menos de 10 ng/mL o 10 ng/mL o más) y la recepción de quimioterapia en las 6 semanas anteriores a la aleatorización (sí o no). El 26% de los pacientes tenía una ERS previa, el 15% de los pacientes tenía un nivel de PSA inferior a 10 ng/mL y el 14% recibió quimioterapia en las 6 semanas anteriores a la aleatorización. La mediana de edad era de 71 años y el 86% de los pacientes eran de raza blanca. La mediana del número de dosis administradas fue de 13 para denosumab y de 11 para ácido zoledrónico.

Xgeva retrasó el tiempo hasta la primera ERS tras la aleatorización en comparación con el ácido zoledrónico en pacientes con cáncer de mama o de próstata resistente a la castración (CPRC) con metástasis óseas (Tabla 2). En pacientes con metástasis óseas debidas a otros tumores sólidos o lesiones líticas debidas a mieloma múltiple, Xgeva no fue inferior al ácido zoledrónico en el retraso del tiempo hasta la primera ERE tras la aleatorización.

La supervivencia global y la supervivencia sin progresión fueron similares entre los brazos en los tres ensayos.

Tabla 2: Resultados de eficacia de Xgeva en comparación con el ácido zoledrónico

Mieloma múltiple

La eficacia de Xgeva para la prevención de acontecimientos relacionados con el esqueleto en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados con tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, se evaluó en el estudio 20090482 (NCT01345019), un ensayo internacional, aleatorizado (1:1), doble ciego, con control activo y de no inferioridad, que comparaba Xgeva con el ácido zoledrónico. En este ensayo, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 120 mg de Xgeva por vía subcutánea cada 4 semanas o 4 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa (IV) cada 4 semanas (dosis ajustada a la función renal reducida). Se excluyeron los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min. En este ensayo, la principal medida de eficacia fue la no inferioridad del tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto (ERE). Otras medidas de eficacia fueron la superioridad del tiempo hasta el primer EFS, el tiempo hasta el primer EFS y los siguientes, y la supervivencia global. Se definió como acontecimiento relacionado con el esqueleto cualquiera de los siguientes: fractura patológica, radioterapia en el hueso, cirugía en el hueso o compresión de la médula espinal.

El estudio 20090482 incluyó a 1.718 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado y con lesiones óseas. La aleatorización se estratificó en función de los antecedentes de ERS previa (sí o no), el agente antimielomatoso que se utilizaba/preveía utilizar en el tratamiento de primera línea (basado en una terapia novedosa o no), la intención de someterse a un trasplante autólogo de CMSP (sí o no), el estadio en el momento del diagnóstico (Sistema Internacional de Estadificación I, II o III) y la región de Japón (sí o no). En el momento de la inscripción en el estudio, el 96% de los pacientes estaba recibiendo o tenía previsto recibir un tratamiento de primera línea contra el mieloma basado en la nueva terapia, el 55% de los pacientes tenía la intención de someterse a un trasplante autólogo de CMSP, el 61% de los pacientes tenía una ERS previa, el 32% se encontraba en el estadio I del ISS, el 38% en el estadio II del ISS y el 29% en el estadio III del ISS, y el 2% se inscribió desde Japón. La mediana de edad fue de 63 años, el 82% de los pacientes eran de raza blanca y el 46% eran mujeres. La mediana del número de dosis administradas fue de 16 para Xgeva y de 15 para el ácido zoledrónico.

Tabla 3: Resultados de eficacia de Xgeva en comparación con el ácido zoledrónico

Tumor óseo de células gigantes

La seguridad y eficacia de Xgeva para el tratamiento del tumor óseo de células gigantes en adultos o adolescentes esqueléticamente maduros se demostró en dos ensayos abiertos en los que se inscribieron pacientes con un tumor óseo de células gigantes medible confirmado histológicamente que era recidivante, irresecable o para el que era probable que la cirugía planificada diera lugar a una morbilidad grave. Los pacientes recibieron 120 mg de Xgeva por vía subcutánea cada 4 semanas, con dosis adicionales en los días 8 y 15 del primer ciclo de tratamiento.

El estudio 20040215 fue un ensayo de un solo brazo, farmacodinámico y de prueba de concepto realizado en 37 pacientes adultos con tumor óseo de células gigantes no resecable o recurrente. Los pacientes debían tener un tumor óseo de células gigantes confirmado histológicamente y evidencia radiológica de enfermedad medible en una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) obtenida en los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio. Los pacientes inscritos en el estudio 20040215 se sometieron a una evaluación por TC o RMN del tumor óseo de células gigantes al inicio del estudio y trimestralmente durante el tratamiento con Xgeva.

El estudio 20062004 fue un ensayo de cohortes paralelas, de prueba de concepto y de seguridad realizado en 282 pacientes adultos o adolescentes esqueléticamente maduros con tumor óseo de células gigantes histológicamente confirmado y evidencia de enfermedad activa medible. El estudio 2006-2004 incluyó a 10 pacientes de entre 13 y 17 años de edad. Los pacientes se inscribieron en una de las tres cohortes: En la cohorte 1 se inscribieron 170 pacientes con enfermedad no salvable quirúrgicamente (por ejemplo, localizaciones de la enfermedad en el sacro o la columna vertebral, o metástasis pulmonares); en la cohorte 2 se inscribieron 101 pacientes con enfermedad salvable quirúrgicamente en los que el investigador determinó que la cirugía planificada probablemente provocaría una morbilidad grave (por ejemplo, resección articular, amputación de extremidades o hemipelvectomía); en la cohorte 3 se inscribieron 11 pacientes que habían participado previamente en el estudio 20040215. Los pacientes se sometieron a una evaluación por imagen del estado de la enfermedad a intervalos determinados por su médico tratante.

Un comité de revisión independiente evaluó la respuesta objetiva en 187 pacientes inscritos y tratados en el Estudio 20040215 y el Estudio 20062004 para los que se disponía de una evaluación radiográfica inicial y al menos una posterior a la inicial (27 de 37 pacientes inscritos en el Estudio 20040215 y 160 de 270 pacientes inscritos en las Cohortes 1 y 2 del Estudio 20062004). La medida de eficacia primaria fue la tasa de respuesta objetiva utilizando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) modificados.

La tasa de respuesta objetiva global (RECIST 1.1) fue del 25% (IC del 95%: 19, 32). Todas las respuestas fueron parciales. La mediana de tiempo estimado hasta la respuesta fue de 3 meses. En los 47 pacientes con una respuesta objetiva, la mediana de la duración del seguimiento fue de 20 meses (rango: 2-44 meses), y el 51% (24/47) tuvo una duración de la respuesta de al menos 8 meses. Tres pacientes experimentaron una progresión de la enfermedad tras una respuesta objetiva.

Hipercalcemia de origen maligno

La seguridad y eficacia de Xgeva se demostró en un ensayo abierto de un solo brazo en el que participaron 33 pacientes con hipercalcemia de origen maligno (con o sin metástasis óseas) refractaria al tratamiento con bifosfonatos intravenosos. Los pacientes recibieron Xgeva por vía subcutánea cada 4 semanas con dosis adicionales de 120 mg los días 8 y 15 del primer mes de tratamiento.

En este ensayo, la hipercalcemia refractaria de origen maligno se definió como un calcio corregido por albúmina de > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) a pesar del tratamiento con bifosfonatos intravenosos en los 7-30 días anteriores al inicio del tratamiento con Xgeva. La medida de resultado primaria fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta, definida como calcio sérico corregido (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), en los 10 días siguientes a la administración de Xgeva. Los datos de eficacia se resumen en la figura 1 y la tabla 4. La quimioterapia concurrente no pareció afectar a la respuesta a Xgeva.

Figura 1: Calcio sérico corregido por visita en los respondedores (mediana y rango intercuartil)

N= Número de respondedores que recibieron ≥ 1 dosis del producto en investigación n = Número de respondedores a los que no les faltaban datos al inicio y en el momento de interés

Tabla 4: Eficacia en pacientes con hipercalcemia de origen maligno refractaria al tratamiento con bifosfonatos