Maintenant, les chercheurs de Salk ont développé un nouveau système qui leur permet d’étudier plus en détail que jamais exactement comment, où et quand l’AMPK exerce ses fonctions moléculaires et thérapeutiques. Dans l’article, publié le 2 janvier 2019 dans la revue Cell Reports, l’équipe de Salk utilise le nouveau modèle pour activer l’AMPK dans le foie de souris adultes atteintes de la maladie du foie gras.
« Ce modèle va nous permettre de répondre à des questions auxquelles les scientifiques ne pouvaient pas répondre auparavant », explique le professeur et directeur du Salk Cancer Center Reuben Shaw, qui a dirigé les nouveaux travaux. « Cela nous donne vraiment une nouvelle façon de définir les avantages pour la santé de cette enzyme spécifique dans une grande variété de maladies. »
La protéine kinase activée par l’AMP, ou AMPK, est connue comme un régulateur principal du métabolisme. Les cellules activent l’AMPK lorsqu’elles manquent d’énergie, et l’AMPK est activée dans les tissus de l’ensemble du corps après un exercice ou pendant une restriction calorique. En réponse, l’AMPK modifie l’activité de nombreux autres gènes et protéines, ce qui permet aux cellules de rester en vie et de fonctionner même lorsqu’elles manquent de carburant. L’AMPK a probablement des effets variables dans les différents tissus de l’organisme et à différents moments du développement. Jusqu’à présent, la seule façon d’étudier l’impact spécifique de l’augmentation génétique de l’activité de l’AMPK était de modifier son activité dans un organisme pendant toute sa vie, en commençant par l’embryogenèse.
« Lorsque l’AMPK est suractivée dès le début de l’embryogenèse, nous ne savons pas quels sont ses effets sur le développement normal », explique Daniel Garcia, associé de recherche principal à Salk et premier auteur du nouvel article.
Donc Garcia, Shaw et leurs collègues ont permis à une souris d’avoir une version spéciale de l’AMPK qui permet aux chercheurs d’activer le gène en donnant un antibiotique à la souris adulte.
« Le modèle que nous avons développé est beaucoup plus similaire à ce que vous verriez dans une clinique si vous ciblez l’AMPK avec des médicaments », dit Garcia.
De plus, en doublant le gène inductible de l’AMPK chez les souris, les chercheurs peuvent également contrôler où dans le corps cette activation de l’AMPK se produit — partout, ou seulement dans un ou plusieurs tissus sélectionnés.
Pour tester l’utilité du nouveau modèle, les chercheurs ont développé des souris qui pouvaient avoir l’AMPK activé dans le foie. Ils ont ensuite nourri un sous-ensemble de ces souris avec des régimes riches en graisses, ce qui a entraîné une obésité induite par le régime alimentaire et une accumulation excessive de graisses dans le foie. Cette condition est équivalente à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) chez les humains, la principale forme de maladie hépatique chronique chez les adultes américains.
Chez les souris avec et sans NAFLD, les niveaux de graisses dans le foie ont chuté lorsque l’AMPK a été activée — la production de nouvelles graisses a été ralentie et les graisses existantes ont été métabolisées. De plus, lorsque l’AMPK était activée chez des souris nourries avec un régime riche en graisses, celles-ci étaient protégées contre la prise de poids et l’obésité et présentaient moins de signes d’inflammation du foie.
« Cet article confirme que l’AMPK est une bonne cible pour traiter la NAFLD », dit Garcia. « C’est une confirmation supplémentaire que les activateurs de l’AMPK devraient être testés cliniquement. »
En plus des effets sur la graisse du foie, l’activation de l’AMPK — même si elle était limitée au foie — a également réduit les niveaux de graisses ailleurs dans le corps, ce qui suggère que les hormones libérées par le foie dans le reste du corps ont été affectées.
« Ces résultats indiquent que l’AMPK pourrait potentiellement être un traitement puissant pour une foule de maladies chez les humains », dit Shaw, qui détient la chaire William R. Brody.
Les chercheurs prévoient ensuite d’étudier l’activation de l’AMPK dans une pléthore d’autres tissus, y compris les muscles, où les scientifiques ont émis l’hypothèse que l’AMPK pourrait avoir un effet spectaculaire.
« Il y a des questions plus larges au-delà de la NAFLD à poser pour savoir si l’activation génétique de l’AMPK dans le muscle imite l’exercice et si l’activation de l’AMPK plus tard dans la vie d’un organisme peut favoriser la durée de vie », dit Shaw.
