Le syndrome masculin XX a été décrit pour la première fois en 1964 par De la Chapelle, qui l’a appelé « inversion sexuelle chez la femme ». Cet auteur a rapporté des patients avec un phénotype masculin et une identification psychosexuelle chez qui la gonade était de type testiculaire et qui n’avaient pas de preuve microscopique ou macroscopique de tissu ovarien et un caryotype 46,XX.1
La fréquence de ce syndrome est très faible (1/20 000 nouveau-nés vivants). Il est appelé syndrome masculin XX et est actuellement classé parmi les anomalies de la différenciation sexuelle, un groupe d’affections dans lesquelles un défaut se produit dans le développement fœtal normal du sexe génétique, du sexe gonadique et/ou des organes génitaux externes.2
Le syndrome masculin XX consiste en une discordance entre un phénotype masculin et un caryotype féminin. Au cours de la différenciation sexuelle survenant entre la cinquième et la septième semaine du développement embryonnaire, l’hormone anti-müllérienne (AMH) est suffisante chez ces patients pour inhiber le développement des structures müllériennes, avec une différenciation complète des dérivés wolffiens et une masculinisation adéquate des organes génitaux externes. La spermatogenèse est fortement déficiente ou absente, et les patients sont donc infertiles. Cependant, les cellules de Leydig ont un développement variable, et produisent suffisamment d’androgènes pour assurer une virilisation post-pubertaire marquée.3
La plupart des patients ont un phénotype masculin normal, mais un hypospadias, une cryptorchidie, et des organes génitaux ambigus ont été rapportés dans 10-15% des cas. Le diagnostic est posé à l’âge pubertaire, lorsque les signes cliniques et de laboratoire les plus courants apparaissent : gynécomastie, hypogonadisme, longueur du pénis plus courte et infertilité due à une oligospermie ou une azoospermie. La taille est généralement normale, ainsi que le développement psychomoteur et la capacité intellectuelle.4
En ce qui concerne la prise en charge après le diagnostic, un suivi régulier, plus proche de la puberté, est effectué, et une chirurgie réparatrice et un soutien psychologique sont proposés.
Nous rapportons le cas d’un nourrisson d’un mois qui a été référé pour un hypospadias balanique, un premier doigt surnuméraire et une agénésie du deuxième doigt aux deux mains. L’examen physique était par ailleurs normal. De même que l’examen génital, qui a révélé un scrotum bien développé contenant des testicules de 2mL de volume et un pénis de 2,9cm de long (P50 pour l’âge) d’épaisseur normale et avec une capacité érectile. Le nourrisson n’avait pas d’antécédents familiaux et personnels remarquables. En raison des anomalies physiques décrites, un caryotype a été demandé et a été rapporté comme étant 46, XX, sans détection du gène SRY par FISH (46, XX ; SRY(-)). Les tests hormonaux effectués comprenaient l’AMH, les précurseurs de la testostérone (5-DHT ; 17-OH progestérone ; 17-OH pregnenolone), la LH et la FSH ; les taux sériques basaux étaient normaux pour les hommes. L’échographie et l’IRM abdominale et pelvienne étaient également normales pour un homme. Une différenciation sexuelle anormale consistant en un syndrome masculin XX sans détection de SRY a été diagnostiquée. Une étude génétique devrait être élaborée à ce stade.
Le syndrome masculin XX est une condition très rare (1-9 cas pour 1 000 000 de mâles) difficile à diagnostiquer avant la puberté ou l’âge adulte en raison de la rareté ou de l’absence de manifestations physiques. Elle peut être suspectée chez un nouveau-né présentant un hypospadias périnéal et une cryptorchidie. Notre cas a été diagnostiqué par hasard lors de la demande d’un caryotype en raison d’anomalies observées aux deux doigts, plus un hypospadias.
La suspicion clinique repose sur l’examen physique et est étayée par un bilan hormonal. Le diagnostic de certitude est génétique, basé sur la découverte du caryotype 46, XX.
Lors de la différenciation sexuelle, le sexe génétique détermine le sexe gonadique à partir du sixième mois de grossesse. La gonade indifférenciée tend spontanément vers le sexe féminin. La masculinisation débute par l’action du facteur de développement testiculaire (TDF), codé par le gène SRY, qui va entraîner la différenciation du cordon séminifère qui contient des cellules pré-Sertoli (sécrétant de l’AMH) et des spermatogonies. L’AMH entraîne la disparition des canaux müllériens (et l’absence des canaux de Fallope, de l’utérus et du vagin qui en résulte), tandis que les androgènes sécrétés par les cellules de Leydig vont déterminer la différenciation des canaux de Wolff en épididyme, canaux déférents et vésicules séminales. La diminution de la production de testostérone testiculaire en cas d’hypogonadisme entraîne chez certains patients des anomalies des organes génitaux externes.
La production d’AMH par les cellules de Sertoli dans les testicules reste élevée pendant la petite enfance, mais diminue pour atteindre des niveaux faibles pendant la puberté et la vie adulte. Ces dernières années, la mesure de l’AMH est largement utilisée pour évaluer la présence et la fonction testiculaire chez les garçons hermaphrodites ou présentant des organes génitaux ambigus5.
Le gène de la région déterminant le sexe Y (SRY), critique pour la différenciation sexuelle masculine, est situé dans le bras court du chromosome Y. Dans la plupart des cas de syndrome masculin XX, une translocation se produit lors de la méiose entre les chromosomes X et Y, et le gène SRY est situé sur le chromosome X. Cependant, ce gène n’est pas identifié dans d’autres cas, dans lesquels plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer la différenciation sexuelle masculine. Cela a été attribué à des mutations dans certains des plus de 50 gènes impliqués, en plus des chromosomes sexuels, dans la différenciation sexuelle, ou au syndrome de Klinefelter (47, XXY) avec perte ultérieure du chromosome Y lorsque la virilisation a déjà commencé.6
Le gène SOX9 est un facteur de transcription essentiel pour le développement sexuel et squelettique, et son altération peut entraîner des changements osseux seuls ou une combinaison d’anomalies de la différenciation sexuelle et du squelette. Des réarrangements ont été signalés dans la région SOX9, notamment une duplication dans la région Xq 26, ou des translocations équilibrées t(17:20) (q24.3:q11.2) et t(7:17) (p13:q24), qui ont été associées à une inversion du sexe et à des modifications du squelette.7,8 Le gène SOX3 partage les mêmes fonctions que le gène SRY. Les mutations entraînant des changements ou la surexpression de ce gène peuvent induire une différenciation sexuelle masculine chez les individus ayant une dotation chromosomique de 46, XX.9
Le traitement du syndrome masculin XX consiste en une chirurgie de réparation de la gynécomastie, de l’hypospadias et de la cryptorchidie par descente testiculaire et orchiopexie, voire des prothèses testiculaires. Le diagnostic prénatal de ces anomalies est de plus en plus fréquent10
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