Bouchage (publicité) pour prévenir le bouchage muqueux

La présence de mucus dans les voies respiratoires est connue depuis longtemps, mais ce n’est que relativement récemment que l’hypersécrétion de mucus a été largement reconnue comme jouant des rôles majeurs dans la pathogenèse des maladies pulmonaires obstructives chroniques, notamment l’asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive et la mucoviscidose. Le mucus des voies respiratoires est un mélange complexe de liquides et de protéines. Ses composants importants sont les mucines gélifiantes, qui sont des glycoprotéines de poids moléculaire élevé dont les propriétés viscoélastiques inhabituelles permettent au gel d’interagir avec les cils épithéliaux, favorisant ainsi l’élimination des matières étrangères déposées. Les mucines des voies respiratoires sont examinées en détail ailleurs 1. En raison de son importance clinique et de l’efficacité limitée des thérapies actuelles 2, 3, l’hypersécrétion de mucus est une cible attrayante pour de nouvelles thérapies.

Comment le mucus a-t-il évolué comme une source importante de défense de l’hôte dans les voies respiratoires, et quels sont les rôles de la sécrétion de mucus dans les maladies obstructives chroniques des voies respiratoires ? Lorsque les poissons ont migré de l’eau vers la terre, les poumons ont remplacé les branchies pour les échanges gazeux respiratoires. Le placement des poumons à côté du cœur, dans les profondeurs de la cavité thoracique, a rendu nécessaire la présence d’un tube d’air pour transporter l’air inspiré vers les poumons. Cependant, l’air inspiré contient également des microbes et d’autres irritants, qui se déposent sur la surface épithéliale des voies respiratoires, provoquant une inflammation et envahissant l’hôte. En réponse, l’hôte a développé des actions défensives, qui détruisent et éliminent normalement les organismes envahisseurs. Parmi les réponses défensives de l’hôte aux envahisseurs inhalés, les mucines sécrétées dans les voies respiratoires jouent normalement un rôle protecteur majeur. Les mucines recrutées piègent les envahisseurs, qui sont ensuite éliminés par la toux et la clairance mucociliaire 4. Chez les personnes en bonne santé, les mucines présentes dans les voies respiratoires sont peu nombreuses mais suffisantes pour piéger et éliminer les envahisseurs efficacement et avec un minimum de symptômes. Cependant, dans les maladies inflammatoires chroniques des voies respiratoires, comme l’asthme, une production exagérée de mucine se produit, entraînant des symptômes et une obstruction des voies respiratoires. Dans les voies respiratoires principales, l’hypersécrétion entraîne la toux et la production de crachats. Dans les petites voies aériennes périphériques, en raison de leur géométrie, l’hypersécrétion de mucus peut entraîner l’obstruction de la lumière des voies aériennes. Dans l’asthme mortel, l’hypersécrétion de mucus est manifeste et jouerait un rôle majeur en tant que cause de décès 5-8.

Divers chercheurs ont souligné l’importance de l’obstruction des petites voies aériennes (bouchage muqueux). Il faut noter qu’en raison de la localisation des lumières bouchées dans les petites voies aériennes, la reconnaissance clinique des bouchons muqueux a été problématique, et l’obstruction des voies aériennes périphériques est restée une zone relativement silencieuse des poumons, difficilement identifiable physiologiquement, par examen radiologique ou par étude bronchoscopique. Le diagnostic de l’obstruction des voies aériennes reste un défi pour les investigateurs!

Récemment, l’hypersécrétion de mucus a été reconnue comme un problème clinique majeur dans les maladies chroniques des voies aériennes, et les études sur les mucines se sont intensifiées. Tout d’abord, les gènes des mucines ont été clonés, fournissant des outils pour la poursuite de la recherche sur les mucines. Comme les organismes envahisseurs, les allergènes, la fumée de cigarette et d’autres particules irritantes se déposent à la surface de l’épithélium, les chercheurs ont cherché des mécanismes de signalisation permettant à l’hôte d’intercepter les envahisseurs.

Lorsqu’un envahisseur se dépose à la surface de l’épithélium des voies respiratoires, il a été démontré qu’une cascade d’événements se produit, aboutissant à l’activation d’un récepteur à la surface de l’épithélium, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), et entraînant la production de mucine 9. Par la suite, on a constaté qu’une grande variété de stimuli provoquait la production de mucine et d’autres réponses défensives par l’activation de l’EGFR 10. Dans l’étude originale, qui rapportait que l’activation de l’EGFR par un ligand de l’EGFR entraînait la production de mucine, il était également rapporté que la production de mucine induite par l’ovalbumine chez les rats était inhibée par un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de l’EGFR, impliquant une cascade de l’EGFR dans la production de mucine induite par les allergènes 9. Des études ultérieures ont décrit une série de signaux impliqués dans une cascade de surface épithéliale, induisant l’activation de l’EGFR et différentes sorties (par exemple, interleukine-8 et peptides antibactériens) par de multiples stimuli (par exemple, Pseudomonas aeruginosa, virus, lipopolysaccharide, fumée de cigarette, allergènes, élastase neutrophile et oxydants) 10. La voie de signalisation comprend l’activation d’un récepteur de surface (par exemple le récepteur de type Toll (TLR)), l’activation de la protéine kinase C, la génération d’espèces réactives de l’oxygène, l’activation d’une métalloprotéase matricielle de surface (MMP), souvent l’enzyme de conversion du facteur de nécrose tumorale-α (TACE), qui clive les ligands de l’EGFR liés à la membrane, qui se lient à l’EGFR et l’activent, ce qui entraîne la production d’une variété de protéines et de glycoprotéines 1.

En 2009, Zhu et al. 11 ont signalé que les groupes majeurs et mineurs de rhinovirus (RV) induisaient la production de mucine, ce qui implique une nouvelle voie dépendante de TLR3-EGFR. Leurs études ont impliqué TLR3 dans la cascade de signalisation, et ces auteurs ont suggéré que le mécanisme de défense antivirale TLR et la voie de prolifération/réparation de l’EGFR par la phosphatidylinositol-3′-kinase pourraient jouer un rôle important dans les exacerbations de la maladie des voies respiratoires induites par le virus. Cet article n’a pas indiqué de mécanisme pour les effets spéciaux (exagérés) dans l’asthme. Dans une autre étude intéressante de Bartlett et al. 12, la maladie allergique des voies respiratoires induite par l’ovalbumine a été augmentée par une infection par le RV-1B, mais le mécanisme d’augmentation n’a pas été décrit.

Dans le présent numéro de l’European Respiratory Journal, Hewson et al. 13 ont étudié l’induction par le RV des sous-types A et C de la mucine 5 (MUC5AC), initialement chez des volontaires asthmatiques, et ont signalé qu’une infection expérimentale par le RV-16 entraînait une induction de MUC5AC proportionnelle à la charge virale. Ils ont ensuite infecté une lignée cellulaire de cancer du poumon (NCI-H292) avec le RV-16 et ont montré que l’infection par le RV provoquait une induction significative de la mucine. L’ARNm de MUC5AC a augmenté de manière dose-dépendante entre 8 et 48 heures après l’infection (pic à 24 heures). L’expression de la mucine induite par le RV a été inhibée par un inhibiteur sélectif de l’EGFR et supprimée par un inhibiteur de l’activation de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MEK). L’inhibiteur MEK a bloqué la réponse en mucine 3-24 h après l’infection. Ils ont indiqué que l’infection par le RV induisait la phosphorylation de MEK à 3-24 h (fig. 4c), et qu’un inhibiteur de la liaison Sp1 entraînait l’inhibition de l’expression de la mucine (fig. 4d). Un inhibiteur de la sous-unité β de la kinase du facteur nucléaire-κB (fig. 5b) a inhibé l’expression de la mucine.

Puis ils ont examiné si l’infection par le RV induisait ou non la libération du facteur de croissance transformant-α (TGF-α) et si cela était dépendant du facteur nucléaire-κB (NF-κB). Le RV-16 a induit une libération de TGF-α qui a été significativement bloquée par l’inhibition du NF-κB (fig. 6b). Les auteurs ont conclu que la voie de signalisation de l’induction du NF-κB par le RV activait les MMP et une voie subséquente EGFR-MEK/kinase régulée par le signal extracellulaire conduisant à la synthèse et à la sécrétion de MUC5AC. L’aspect le plus nouveau et le plus stimulant de ce travail est la description proposée d’une voie de signalisation induite par le virus conduisant à la production de mucine.

Généralement, dans les études antérieures, de multiples stimuli ont été rapportés comme provoquant l’activation d’une séquence de molécules de signalisation de surface et aboutissant à l’activation de l’EGFR, y compris la signalisation par le récepteur pertinent pour le stimulus (souvent un TLR), suivie par la libération d’espèces réactives de l’oxygène, l’activation d’une MMP, souvent TACE, aboutissant au clivage du proligand de l’EGFR, qui se lie ensuite à l’EGFR et l’active. Cette séquence conduit, via une série de molécules en aval (par exemple Ras, Raf et la protéine kinase activée par des agents mitogènes) et via un promoteur, à la stimulation de la production de nouvelles protéines (par exemple les mucines). Dans le présent article de Hewson et al. 13, les auteurs suggèrent que le stimulus (RV) entre dans la cellule et active directement NF-κB, qui stimule ensuite une MMP, et induit ainsi une cascade continue, y compris le clivage du proligand, la libération du ligand soluble de l’EGFR et l’activation de l’EGFR. Il s’agit d’un nouveau concept qui réorganiserait la séquence et le calendrier de la cascade de signalisation (fig. 8 de 13). Afin de valider cette voie, les questions de timing sont cruciales. Par exemple, quand la phosphorylation de l’EGFR a-t-elle lieu ? Dans la figure 3b, le RV-16 active l’EGFR à 8-12 h. Dans des publications antérieures, les chercheurs ont trouvé des réponses de l’EGFR dans les minutes qui restent pour ∼0,5-1 h 10. Dans Hewson et al. 13, la phosphorylation de l’EGFR n’est pas montrée avant 4 h. Y a-t-il une phosphorylation plus précoce de l’EGFR ? Curieusement, l’ARNm de la mucine est signalé à 8 h, peut-être avant la phosphorylation de l’EGFR. Ainsi, dans les études futures, la question du timing et l’analyse de la signalisation en fonction du temps sont essentielles pour déterminer le fonctionnement de cette voie de signalisation. En outre, les mécanismes de reconnaissance du RV à la surface de l’épithélium, l’entrée du RV dans la cellule épithéliale et sa relation avec l’activation de l’EGFR nécessitent des études supplémentaires.

Les cellules survivent en modulant leurs activités au fil du temps. À cet égard, les chercheurs ont lutté pour développer la biologie des systèmes pour la prédiction d’événements complexes. Cependant, l’analyse de la biologie des systèmes montre une grande difficulté à intégrer le temps dans les systèmes ! Ici, nous suggérons qu’une dissection minutieuse des voies de signalisation dans le temps peut continuer à être utile pour découvrir des mécanismes biologiques.

En ce moment, l’importance clinique de l’hypersécrétion muqueuse dans les maladies des voies respiratoires est reconnue, et les chercheurs ont augmenté les études des mécanismes de base, y compris la production de mucine et les mécanismes sous-jacents à l’hypersécrétion muqueuse. L’importance clinique de l’obturation muqueuse périphérique et la difficulté de diagnostiquer ces lésions exigent de nouvelles approches tant pour le diagnostic que pour la thérapie. Il est nécessaire de déterminer les mécanismes qui font que les infections virales déclenchent des exacerbations de l’asthme et comment ces exacerbations peuvent être prévenues ou traitées efficacement. Étant donné que les cellules cancéreuses de poumons non petits, qui ont été utilisées dans l’étude de Hewson et al. 13, peuvent présenter des mécanismes de signalisation sensiblement différents de ceux des asthmatiques, l’utilisation de la culture primaire de cellules épithéliales obtenues à partir de sujets asthmatiques peut apporter de nouvelles connaissances. Il s’agit de questions pressantes qui nécessitent de toute urgence des recherches plus approfondies. Les effets actuels de la détérioration de la santé et l’impact financier sérieux des infections virales chez les asthmatiques imposent actuellement une priorité élevée pour les recherches futures dans la clarification des mécanismes impliqués dans l’hypersécrétion muqueuse.

Voici un dernier commentaire pour les investigateurs pulmonaires. La spécialité pulmonaire s’est développée tardivement. Cependant, en raison de l’importance des poumons et des voies respiratoires dans les maladies inflammatoires, immunitaires et malignes, de leur emplacement adjacent à l’atmosphère et de leur facilité d’accès, il est prévu que la croissance de la recherche pulmonaire continue de s’accélérer ! Nous y travaillons!

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