Ejiofor a fait ses débuts au cinéma dans le téléfilm Deadly Voyage (1996). Il est ensuite devenu un acteur de théâtre à Londres. Dans le film Amistad de Steven Spielberg, il apporte son soutien au Cinque de Djimon Hounsou en tant qu’interprète de l’enseigne James Covey. En 1999, il apparaît dans le film britannique G:MT – Greenwich Mean Time. En 2000, il joue dans Blue/Orange au Royal National Theatre (scène Cottesloe), puis au Duchess Theatre. La même année, son interprétation de Roméo dans Roméo et Juliette de William Shakespeare a été nominée pour le Ian Charleson Award. Ejiofor a reçu le prix Jack Tinker du nouveau venu le plus prometteur lors des Critics’ Circle Theatre Awards en 2000. Pour sa performance dans Blue/Orange, Ejiofor a reçu le London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer en 2000 et une nomination au Laurence Olivier Award for Best Supporting Actor en 2001.
Ejiofor a eu son premier rôle principal au cinéma en jouant Nicky Burkett dans It Was an Accident (2000) de Jeremy Cameron. En 2002, il a joué dans Dirty Pretty Things, pour lequel il a remporté le British Independent Film Award du meilleur acteur. L’année suivante, il fait partie de la distribution de Love Actually, joue dans une adaptation par la BBC de The Knight’s Tale de Chaucer et joue également dans la série Trust de la BBC. Toujours en 2003, il a tenu le rôle principal d’Augustus dans la production radiophonique du drame poétique de Rita Dove « The Darker Face of the Earth », qui a été diffusé pour la première fois sur le BBC World Service le 23 août de cette année-là, à l’occasion de la Journée internationale du souvenir de la traite négrière et de son abolition. Il a joué aux côtés d’Hilary Swank dans Red Dust (2004), où il incarne le politicien fictif Alex Mpondo de l’Afrique du Sud post-apartheid.
Il a joué le rôle central du prince Alamayou dans la pièce radiophonique de Peter Spafford, I Was a Stranger, diffusée sur BBC Radio 4 le 17 mai 2004, et il a incarné le dieu Dionysus, aux côtés du Cadmus de Paul Scofield et de l’Agave de Diana Rigg, dans la pièce d’Andrew Rissik, Dionysus, basée sur les Bacchantes d’Euripide, également diffusée par la BBC. Il a également été acclamé pour son interprétation de l’antagoniste complexe The Operative dans le film Serenity (2005). Ejiofor a joué un révolutionnaire dans le film Children of Men (2006). Sa performance en tant que chanteur et acteur dans Kinky Boots a été récompensée par un Golden Globe Award et une nomination au British Independent Film Award. Il a également été nommé pour le BAFTA Orange Rising Star Award en 2006, qui récompense les nouveaux talents du cinéma britannique. La performance d’Ejiofor dans Tsunami : The Aftermath a reçu une nomination au Golden Globe Award du meilleur acteur – mini-série ou téléfilm en 2007.
En 2007, Ejiofor a joué aux côtés de Don Cheadle dans Talk to Me, un film basé sur l’histoire vraie de Ralph « Petey » Greene (joué par Cheadle), une personnalité de la radio afro-américaine dans les années 1960 et 1970. Il s’est produit sur scène dans La Mouette au Royal Court Theatre du 18 janvier au 17 mars 2007, puis, plus tard dans l’année, a repris son rôle d’Othello au Donmar Warehouse, aux côtés de Kelly Reilly dans le rôle de Desdémone et d’Ewan McGregor dans celui de Iago. La production a reçu des critiques favorables, avec un éloge particulièrement fort pour Ejiofor. « Chiwetel Ejiofor produit l’une des interprétations d’Othello les plus mémorables de ces dernières années ». Il a reçu le Laurence Olivier Award du meilleur acteur pour sa performance. Il a également été le narrateur du téléfilm de la BBC Partition : The Day India Burned (2007), basé sur la partition de l’Inde. Il a joué le rôle de Mike Terry dans le film culte Redbelt (2008) qui a reçu des critiques favorables.
Ejiofor a été nommé officier de l’ordre de l’Empire britannique (OBE) dans les Birthday Honours de 2008. La même année, il fait ses débuts de réalisateur dans le court métrage Slapper, qu’il a également écrit, sur une idée du monteur/réalisateur Yusuf Pirhasan. Ejiofor a joué aux côtés de John Cusack dans le film 2012 (2009). Le film a rapporté plus de 700 millions de dollars et figure sur la liste des films les plus lucratifs de tous les temps et se classe au 5e rang des meilleurs films de 2009. Il a joué l’officier de la CIA Darryl Peabody dans Salt (2010), et le rôle principal, nommé aux Golden Globe Awards, du créateur de groupe Louis Lester dans la série dramatique de BBC Two Dancing on the Edge (2013), qui a été diffusée sur Starz aux États-Unis.
En 2013, Ejiofor a endossé le rôle de Solomon Northup dans 12 Years a Slave. Le film était basé sur les mémoires de Northup, éditées en 1968 par les historiens Sue Eakin et Joseph Logsdon, sur l’expérience de Northup en tant qu’homme noir libre à New York, qui a été kidnappé en 1841 et vendu comme esclave en Louisiane. À propos du casting, le réalisateur Steve McQueen a déclaré :
Chiwetel Ejiofor allait toujours être Solomon Northup pour moi. Je cherchais quelqu’un qui avait cette douceur, cette sorte d’humanité. Sachant que l’humanité allait être testée sous certaines contraintes et dans certaines circonstances, j’avais besoin d’une personne qui puisse réellement s’y tenir, même à travers des périodes d’épreuves extraordinaires et des situations extraordinaires où elle serait testée à sa limite absolue. Il était la seule personne.
Au Festival international du film de Toronto, Ejiofor a déclaré avoir brièvement hésité à jouer Northup. « Vous attendez toute votre vie qu’un grand scénario passe la porte. Vous harcelez votre agent et tout ça, et puis il arrive, vous le lisez et votre première réaction vous surprend. Votre première réaction est de vous dire : « Je peux le faire ? ». Il a accepté le rôle environ 24 heures plus tard. Dans le cadre de sa préparation, Ejiofor a appris à jouer du violon, a recueilli des histoires d’esclaves, s’est coiffé comme un esclave et s’est adonné à certains des travaux physiques effectués par Northup, comme la récolte du coton. Comme il n’avait jamais travaillé avec McQueen auparavant, Ejiofor a également observé la dynamique de travail entre le réalisateur et son covedette Michael Fassbender, qui a travaillé avec McQueen sur Hunger (2008) et Shame (2011). Sur le fait de jouer Northup, Ejiofor a effectivement ressenti une responsabilité, n’étant pas américain, de rendre l’histoire de Solomon Northup aussi actuelle qu’il le pouvait, ajoutant « J’ai été très reconnaissant de montrer le film à ses descendants et de les voir en être si fiers. »
12 Years a Slave a ouvert ses portes en étant largement acclamé, de nombreux critiques citant la performance d’Ejiofor et le déclarant candidat quasi-certain à l’Oscar du meilleur acteur. D’après Owen Gleiberman d’Entertainment Weekly : « C’est la performance extraordinaire de Chiwetel Ejiofor qui tient le film ensemble, et qui nous permet de le regarder sans sourciller. Il incarne Solomon avec une puissante force intérieure, sans jamais édulcorer le cauchemar silencieux qu’est l’existence quotidienne de Solomon. » De Christopher Orr à The Atlantic : « Ejiofor a livré des performances remarquables par le passé (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), mais il s’agit de loin de son rôle le plus essentiel à ce jour. Stoïque, vigilant, se compromettant juste assez pour rester en vie, il est le point d’immobilité et de décence autour duquel tournent les folies du film. » Dans sa critique du Hollywood Reporter, Todd McCarthy écrit : « Ejiofor est formidable dans un personnage exigeant qui est mis à rude épreuve physiquement, mentalement et émotionnellement. » Le 16 janvier 2014, Ejiofor est officiellement nommé dans la catégorie Meilleur acteur pour la 86e cérémonie des Oscars, qui aura lieu le 2 mars.
En septembre 2013, Ejiofor était pressenti pour incarner Patrice Lumumba dans une adaptation cinématographique de Une saison au Congo d’Aimé Césaire, rôle dans lequel il avait joué sur scène au Young Vic. Joe Wright, qui a mis en scène la pièce, devait également réaliser le film.
En 2014, Ejiofor a joué dans le film nigérian Half of a Yellow Sun aux côtés de Thandie Newton.
Il a été annoncé en juin 2014 qu’Ejiofor incarnerait le trafiquant de drogue de la vraie vie Thomas McFadden dans le film basé sur le livre Marching Powder : A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, écrit par McFadden et le journaliste australien Rusty Young. En 2016, Ejiofor partage l’affiche avec son ami Benedict Cumberbatch et joue le rôle de Baron Mordo dans le film Doctor Strange de Marvel. La même année, il est annoncé qu’il jouera Peter dans le prochain film Mary Magdalene, écrit par Helen Edmundson et réalisé par Garth Davis.Le 1er novembre 2017, il est officiellement choisi pour le rôle de Scar pour le remake animé par ordinateur, Le Roi Lion (2019) réalisé par Jon Favreau. Joué par Jeremy Irons dans le film d’animation de 1994, Ejiofor a décrit Scar comme étant plus « possédé psychologiquement » et « brutalisé » que dans l’original. Ejiofor a déclaré : « En particulier avec Scar, qu’il s’agisse d’une qualité vocale qui permet une certaine confiance ou une certaine agressivité, le fait de toujours savoir qu’au bout du compte, vous jouez quelqu’un qui a la capacité de tout renverser en une fraction de seconde avec des actes de violence scandaleux – cela peut complètement changer la température d’une scène ». Il a également déclaré que » la relation est complètement détruite et brutalisée par la façon de penser de Scar. Il est possédé par cette maladie de son propre ego et de son propre désir. » Favreau a déclaré à propos du casting d’Ejiofor : » C’est un acteur fantastique, qui nous apporte un peu de la cadence du milieu de l’Atlantique et une nouvelle approche du personnage. Il apporte ce sentiment de méchant shakespearien grâce à son passé d’acteur. C’est merveilleux d’avoir quelqu’un d’aussi expérimenté et chevronné que Chiwetel ; il insuffle une vie merveilleuse à ce personnage ». En 2019, Ejiofor a fait la narration du film documentaire The Elephant Queen.
En 2019, Ejiofor a fait ses débuts en tant que réalisateur de longs métrages avec The Boy Who Harnessed the Wind, adapté des mémoires du même nom de William Kamkwamba, sur un garçon qui a construit une pompe à eau alimentée par le vent au Malawi.
