Condemned 2 : Bloodshot se déroule 11 mois après les événements du premier Condemned. Le mystérieux phénomène provoquant une violence démentielle et une psychose de masse parmi la population des sans-abri de Metro City n’a fait qu’empirer, avec des émeutes massives qui éclatent dans toute la ville. Le protagoniste Ethan Thomas, qui a démissionné de l’unité des crimes en série du FBI après les événements de l’enquête sur le tueur en série X, a été pris dans une spirale descendante et se retrouve maintenant sans abri, violent et alcoolique. Il souffre toujours de visions paranormales, et son alcoolisme se manifeste même sous la forme d’un alter-ego antagoniste qui le nargue pendant ses hallucinations.
Sous les ordres du directeur Farrell, Ethan est recruté de nouveau dans l’UCS pour enquêter sur le meurtre de son ancien mentor Malcolm Vanhorn. Il est aidé par son ancienne partenaire Rosa et commandé par l’hostile et antagoniste agent Dorland, le commandant tactique du SCU. Au cours de son enquête, Ethan découvre que son ennemi juré, le Serial Killer X, est toujours en vie, ayant été soigné par son oncle Malcolm Vanhorn après avoir reçu une balle dans la tête à la fin du premier Condemned. Le Serial Killer X a tué Malcolm Vanhorn, ainsi que la maire de Metro City, Rachel Mars, et finit par kidnapper le directeur Farrell.
Ethan et Rosa découvrent également que la source de tous les problèmes de la ville est une organisation secrète connue sous le nom de « l’Oro », la secte évoquée dans le premier Condemned, dont les membres utilisent des implants métalliques douloureux pour développer des pouvoirs soniques qui leur permettent d’influencer et de contrôler le reste de l’humanité. Rosa émet la théorie qu’ils sont la source de tous les crimes, guerres et haines de l’humanité.
Le Serial Killer X, ayant appris l’existence des Oro, veut maintenant exploiter leur capacité sonique, et tue et dissèque actuellement les membres des Oro pour obtenir cette capacité. Les Oro sont beaucoup plus puissants qu’on ne le pensait auparavant ; leurs membres comprennent de nombreux membres haut placés de la société, dont le maire Mars, le directeur Farrell et l’agent Dorland. Les Oro contrôlent également le SCU, et Dorland et ses équipes tactiques tentent de tuer Ethan lorsqu’il découvre leur secret. Ethan se défend avec l’aide de Rosa et de l’agent SCU Pierce LeRue, et même du Serial Killer X, qui sauve Ethan du SCU, le qualifiant de « futur investissement ».
Malcolm Vanhorn, qui a passé sa vie à combattre les Oro, laisse à Ethan un message enregistré sur vidéo révélant la vérité finale ; les parents d’Ethan étaient des membres des Oro qui ont fait défection de l’organisation et ont été tués pour cela. Ethan est lui-même « le Remède », un être prophétisé depuis longtemps qui possède des cordes vocales « parfaitement évoluées » capables de générer la puissance sonore des Oro sans les implants métalliques qu’ils utilisent. La capacité d’Ethan est plus puissante que celle des Oro, capable de détruire la chair et les os. Le Remedy est destiné à être « la voix opposée à celle de l’Oro ». En conséquence, l’agent Dorland et les Oro veulent la mort d’Ethan. Le directeur Farrell, qui fait partie d’une faction dissidente des Oro qui veut recruter plutôt que détruire Ethan, sacrifie sa vie pour débloquer les pouvoirs soniques d’Ethan après que tous deux aient été acculés par l’agent Dorland.
Ethan se rend sur la Péninsule, une masse terrestre artificielle où les Oro ont une base secrète d’où ils surveillent et contrôlent la ville entière. Utilisant ses nouveaux pouvoirs soniques, Ethan vainc les membres des Oro, détruit les machines des Oro leur permettant de contrôler la ville, puis affronte Dorland dans un duel sonique au sein de la Péninsule qui s’effondre. Vaincu, Dorland informe Ethan que les motivations des Oro sont de « créer l’hostilité, le désir inébranlable de se battre. Pour devenir sans le savoir… nos protecteurs ». Ethan demande contre quoi ils se protègent, sans obtenir de réponse. Ethan conclut alors que Dorland ne le sait pas lui-même, qu’il n’est qu’une marionnette, et l’ancien commandant est précipité vers la mort. Ethan s’échappe en hélicoptère avec Rosa et LeRue, refusant l’offre de boisson de LeRue et s’endormant. Pendant ce temps, le président des États-Unis souffre apparemment d’une crise cardiaque après avoir reçu le message « Le Remède est parmi nous ! », ce qui suggère que le président était un membre de l’Oro.Enfin, le Serial Killer X est montré recevant des implants métalliques Oro dans la bouche, d’apparence similaire à l’Oro Dark Primary, le « boss final » membre de l’Oro qu’Ethan a combattu et tué à la fin du premier Condemned.
