Après deux courts métrages à sketches et deux courts métrages d’art et d’essai (le Stereo en noir et blanc et le Crimes du futur en couleur), Cronenberg s’est associé à Ivan Reitman. Le gouvernement canadien a financé ses films tout au long des années 1970. Au cours de cette période, il se concentre sur ses films d’horreur corporelle tels que Shivers et Rabid, ce dernier permettant à l’actrice pornographique Marilyn Chambers de travailler dans un genre différent, bien que le premier choix de Cronenberg pour le rôle ait été Sissy Spacek, alors peu connue. Rabid est une percée auprès des distributeurs internationaux, et ses deux films d’horreur suivants, The Brood et Scanners, bénéficient d’un soutien plus important. Même à ce stade cependant, Cronenberg fait preuve de variété, en réalisant Fast Company entre The Brood et Rabid, un projet reflétant son intérêt pour les courses automobiles et les gangs de motards.
Cronenberg a cité William S. Burroughs et Vladimir Nabokov comme influences. Le meilleur exemple de film à cheval entre ses œuvres de chaos personnel et de confusion psychologique est sans doute l' »adaptation » de Naked Lunch (1959) par Cronenberg en 1991, le livre le plus controversé de son héros littéraire William S. Burroughs. Le roman était considéré comme « impossible à filmer », et Cronenberg a reconnu qu’une traduction directe en film « coûterait 400 millions de dollars et serait interdite dans tous les pays du monde ». Au lieu de cela – comme dans son film précédent, Videodrome – il a constamment brouillé les pistes entre ce qui semblait être la réalité et ce qui semblait être des hallucinations provoquées par la toxicomanie du personnage principal. Certains des « moments » du livre (ainsi que des incidents librement inspirés de la vie de Burroughs) sont présentés de cette manière dans le film. Cronenberg a déclaré qu’en écrivant le scénario de Naked Lunch (1991), il a ressenti un moment de synergie avec le style d’écriture de Burroughs. Il a senti que le lien entre son style de scénario et le style de prose de Burroughs était si fort, qu’il a fait remarquer en plaisantant que si Burroughs venait à décéder, « je n’aurais qu’à écrire son prochain livre ».
Cronenberg a déclaré que ses films devaient être vus « du point de vue de la maladie », et que dans Shivers, par exemple, il s’identifie aux personnages après qu’ils aient été infectés par les parasites anarchiques. La maladie et le désastre, dans l’œuvre de Cronenberg, sont moins des problèmes à surmonter que des agents de transformation personnelle. À propos des transformations de ses personnages, Cronenberg a déclaré : « Mais à cause de notre nécessité d’imposer notre propre structure de perception des choses, nous nous considérons comme relativement stables. Mais, en fait, quand je regarde une personne, je vois ce maelström de chaos organique, chimique et électronique ; de la volatilité et de l’instabilité, du chatoiement ; et la capacité de changer, de se transformer et de se transmuter. » De même, dans Crash (1996), des personnes qui ont été blessées dans des accidents de voiture tentent de considérer leur épreuve comme « un événement fertilisant plutôt que destructeur ». En 2005, Cronenberg s’est publiquement opposé au choix du même nom par Paul Haggis pour son film Crash (2004), récompensé par un Oscar, estimant qu’il s’agissait d’un « manque de respect » envers le roman « important et fondateur » de J.G. Ballard sur lequel Cronenberg s’est basé. Ballard sur lequel le film de Cronenberg était basé.
A part The Dead Zone (1983) et The Fly (1986), Cronenberg n’a généralement pas travaillé dans le monde du cinéma hollywoodien grand public à gros budget, bien qu’il l’ait parfois manqué de peu. À un moment donné, George Lucas l’a considéré comme un réalisateur possible pour Le retour du Jedi (1983), mais il a été écarté. Cronenberg a également travaillé pendant près d’un an sur une version de Total Recall (1990), mais a connu des « différends créatifs » avec les producteurs Dino De Laurentiis et Ronald Shusett ; une version différente du film a finalement été réalisée par Paul Verhoeven. Fan de Philip K. Dick, auteur de « We Can Remember it For You Wholesale », la nouvelle sur laquelle le film est basé, Cronenberg a raconté dans la biographie/vue d’ensemble de son œuvre de 1992, Cronenberg on Cronenberg, que son insatisfaction par rapport à ce qu’il avait envisagé pour le film et ce qu’il a finalement été l’a tellement peiné que pendant un temps, il a souffert d’une migraine rien qu’en y pensant, un peu comme si une aiguille lui transperçait l’œil.
À la fin des années 1990, Cronenberg est annoncé comme réalisateur d’une suite d’un autre film de Verhoeven, Basic Instinct (1992), mais cela n’aboutit pas non plus. Son thriller A History of Violence (2005) est l’un de ses films à plus gros budget et les plus accessibles à ce jour. Il a déclaré que la décision de le réaliser a été influencée par le fait qu’il avait dû différer une partie de son salaire sur le film à petit budget Spider (2002), mais c’est l’un de ses films les plus acclamés par la critique à ce jour, avec Eastern Promises (2007), un film sur la lutte d’un homme pour obtenir du pouvoir dans la mafia russe.
Cronenberg a collaboré avec le compositeur Howard Shore sur tous ses films depuis The Brood (1979), (voir Liste des collaborations notables entre réalisateur et compositeur) à l’exception de The Dead Zone (1983), dont la musique a été composée par Michael Kamen. Parmi ses autres collaborateurs réguliers figurent l’acteur Robert Silverman, le directeur artistique Carol Spier (également sa sœur), le monteur son Bryan Day, le monteur film Ronald Sanders, sa sœur, la costumière Denise Cronenberg, et, de 1979 à 1988, le directeur de la photographie Mark Irwin. En 2008, Cronenberg a réalisé le premier opéra d’Howard Shore, The Fly.
Depuis Dead Ringers (1988), Cronenberg a travaillé avec le directeur de la photographie Peter Suschitzky sur chacun de ses films (voir Liste des collaborations entre réalisateur et directeur de la photographie). Suschitzky était le directeur de la photographie de L’Empire contre-attaque (1980), et Cronenberg a remarqué que le travail de Suschitzky dans ce film « était le seul de ces films qui avait vraiment l’air bon », ce qui a été un facteur de motivation pour travailler avec lui sur Dead Ringers.
Bien que Cronenberg ait travaillé avec un certain nombre de stars hollywoodiennes, il reste un cinéaste résolument canadien, avec presque tous ses films (y compris les véhicules de studio majeurs The Dead Zone et The Fly) ayant été tournés dans sa province natale, l’Ontario. Parmi les exceptions notables, citons M. Butterfly (1993), dont la majeure partie a été tournée en Chine, Spider, et Eastern Promises (2007), qui ont tous deux été tournés principalement en Angleterre, et A Dangerous Method (2011), qui a été tourné en Allemagne et en Autriche. Rabid et Shivers ont été tournés à Montréal et dans ses environs. La plupart de ses films ont été au moins partiellement financés par Téléfilm Canada, et Cronenberg, qui est un ardent défenseur des projets cinématographiques soutenus par le gouvernement, a déclaré : « Chaque pays doit avoir un cinéma national face à Hollywood ».
Cronenberg est également apparu en tant qu’acteur dans les films d’autres réalisateurs. La plupart de ses rôles sont des camées, comme dans les films Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995), et Jason X (2002) et la série télévisée Alias, mais il lui est arrivé de jouer des rôles majeurs, comme dans Nightbreed (1990) et Last Night (1998). Il n’a pas eu de rôles majeurs dans aucun de ses propres films, mais il a fait une brève apparition en tant que gynécologue dans The Fly ; on peut également l’apercevoir parmi les hordes de fous du sexe dans Shivers ; on peut l’entendre en tant que gardien de fourrière invisible dans Crash ; on peut apercevoir ses mains dans eXistenZ (1999) ; et il est apparu en tant que doublure de James Woods dans Videodrome pour des plans dans lesquels le personnage de Woods portait un casque qui couvrait sa tête.
En 2008, Cronenberg réalise deux projets extra-cinématographiques : l’exposition Chromosomes au Rome Film Fest, et l’opéra The Fly au LaOpera de Los Angeles et au Théâtre Châtelet de Paris. En juillet 2010, Cronenberg a terminé la production de A Dangerous Method (2011), une adaptation de la pièce de Christopher Hampton, The Talking Cure, avec Keira Knightley, Michael Fassbender et Viggo Mortensen, un collaborateur régulier. Le film a été produit par le producteur britannique indépendant Jeremy Thomas.
En 2012, son film Cosmopolis a concouru pour la Palme d’or au Festival de Cannes 2012.
Dans l’édition d’octobre 2011 de Rue Morgue, Cronenberg a déclaré qu’il avait écrit une pièce complémentaire à son remake de 1986 de The Fly, qu’il aimerait réaliser si on lui en donnait l’occasion. Il a déclaré qu’il ne s’agit pas d’une suite traditionnelle, mais plutôt d’une « histoire parallèle ».
Pendant un temps, il est apparu que, comme le producteur d’Eastern Promises Paul Webster l’a déclaré à Screen International, une suite est en préparation qui réunirait l’équipe clé de Cronenberg, Steven Knight et Viggo Mortensen. Le film devait être réalisé par la nouvelle société de production de Webster, Shoebox Films, en collaboration avec Focus Features, et tourné début 2013. Cependant, en 2012, Cronenberg a commenté que la suite d’Eastern Promises était tombée à l’eau en raison d’un désaccord budgétaire avec Focus Features.
Le tournage du film suivant de Cronenberg, un drame satirique intitulé Maps to the Stars (2014) – avec Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack et Robert Pattinson – a commencé le 8 juillet 2013 à Toronto, en Ontario, et à Los Angeles. C’était la première fois que Cronenberg tournait aux États-Unis.
Le 26 juin 2014, le court-métrage de Cronenberg, The Nest, a été publié sur YouTube. Le film a été commandé pour « David Cronenberg – The Exhibition » à l’Institut du film EYE à Amsterdam et a été disponible sur YouTube pendant la durée de l’exposition, jusqu’au 14 septembre 2014. Toujours en 2014, Cronenberg a publié son premier roman, Consumed.
Dans une interview de mai 2016, Viggo Mortensen a révélé que Cronenberg envisageait de prendre sa retraite en raison de la difficulté à financer ses projets de films.
