Après un diagnostic de sclérose en plaques (SEP) en 2001, Elissa Levy a emménagé dans l’immeuble de ses parents pour se faire aider dans ses traitements quotidiens par injection. Maintenant, avec une nouvelle génération de médicaments oraux à l’horizon, Levy et près d’un demi-million d’autres Américains pourraient bientôt avoir l’occasion de mettre de côté les aiguilles et les perfusions. Le New-Yorkais a commencé un traitement à la dalfampridine, le premier médicament oral contre la SEP approuvé par la Food and Drug Administration (FDA). La dalfampridine améliore la fonction nerveuse. Levy dit que le médicament lui a permis de marcher normalement pour la première fois en une décennie.
« J’ai marché huit kilomètres aujourd’hui », dit-elle. « Les gens ne sauraient même pas que j’ai une sclérose en plaques ». Le médecin de Levy, qui a participé à l’essai clinique du médicament en 2006, lui a recommandé d’essayer une forme de celui-ci fabriquée par une pharmacie de préparation. Mme Levy a accepté. « J’étais dépendante de mes parents à 35 ans », dit Levy, « et deux jours après avoir commencé, je suis devenue indépendante. » Aujourd’hui âgée de 41 ans, elle est présidente et cofondatrice de MS Hope for a Cure.
Les études montrent que jusqu’à 70 % des personnes atteintes de SEP ont des problèmes de marche, selon Lauren Krupp, M.D., neurologue à l’hôpital universitaire de Stony Brook, NY. Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, sur la fampridine orale à libération prolongée dans la SEP (publié dans la revue médicale The Lancet en 2009), la dalfampridine a amélioré la vitesse de marche chez environ un tiers des patients.
La dalfampridine est considérée comme un traitement symptomatique, et non comme un médicament modificateur de la maladie. Elle n’affecte pas le système immunitaire, comme le font les autres médicaments contre la SEP approuvés par le gouvernement fédéral, et ne peut pas modifier l’évolution de la maladie.
En raison des préoccupations concernant les effets indésirables du médicament – en particulier les crises d’épilepsie, qui se sont produites avec des doses supérieures à 10 mg – la FDA a recommandé que la dalfampridine ne soit pas utilisée chez les patients ayant des antécédents de crises d’épilepsie ou souffrant d’une maladie rénale modérée à grave. « Chez ces patients, les niveaux sanguins du médicament sont proches de ceux associés à la survenue de crises », selon un communiqué de presse de la FDA concernant l’approbation. Malgré tout, les médecins et les patients sont enthousiasmés par cette option thérapeutique.
« Il n’y a jamais rien eu de tel auparavant », dit le Dr Krupp, qui dirige un certain nombre d’essais cliniques et a eu plusieurs patients sous dalfampridine.
Le pipeline de médicaments
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune, déclenchée par un système immunitaire qui travaille trop fort. Les premiers médicaments modificateurs de la maladie ciblant le système immunitaire hyperactif sont apparus au début des années 1990. Tous les médicaments approuvés aujourd’hui pour la SEP, à l’exception de la dalfampridine, agissent pour supprimer le système immunitaire – et sont administrés par injection ou perfusion.
Les scientifiques ont essayé de créer une pilule qui délivre la bonne dose de médicament sans causer de problèmes gastro-intestinaux. Jusqu’à récemment, rien ne semblait fonctionner. Aujourd’hui, environ cinq médicaments oraux différents sont en cours de développement et semblent prometteurs pour réduire le nombre d’épisodes de SEP et les lésions qui se forment dans le système nerveux.
Les deux premiers médicaments oraux modificateurs de la maladie qui sont sur le devant de la scène pour une approbation fédérale sont le fingolimod et la cladribine. La FDA a annoncé en février que le fingolimod a été ajouté à une liste restreinte de médicaments prometteurs dont le processus d’approbation sera plus rapide que d’habitude. La cladribine est également envisagée pour une approbation accélérée.
Trois études sur les nouveaux composés oraux publiées dans le numéro du 4 février du New England Journal of Medicine (NEJM) suggèrent que le fingolimod et la cladribine sont efficaces pour réduire les taux de rechute et le développement des lésions cérébrales. Les essais suggèrent également que le fingolimod pourrait pénétrer dans le cerveau et protéger les tissus neuronaux.
Cependant, certains patients ont développé des effets secondaires graves – notamment des cancers de la peau et du sein et des infections herpétiques – qui sont étudiés dans les essais en cours. Les neurologues « devront faire attention à ces effets secondaires potentiels », déclare Jeffrey A. Cohen, M.D., directeur de la thérapeutique expérimentale au Mellen MS Center de la Cleveland Clinic. Le Dr Cohen était le chercheur principal de l’étude TRANSFORMS, qui a testé le fingolimod et a été publiée dans le NEJM du 4 février.
Deux des trois études publiées dans le NEJM ont testé le fingolimod pour le traitement de la SEP récurrente-rémittente. Il s’agissait toutes de grands essais multicentriques. L’étude FREEDOMS1 a été menée en grande partie en Europe et a été conçue pour comparer deux doses du médicament oral à un placebo. L’étude TRANSFORMS a comparé le fingolimod à l’interféron injectable. La troisième étude, CLARITY, a été menée dans le monde entier et a comparé la cladribine à un placebo.
Tous les médicaments oraux ont montré un effet positif : réduction du taux de rechute au bout d’un ou deux ans (selon la conception de l’étude) et moins de lésions observées lors des IRM répétées.
Problèmes de sécurité
Le problème pour aller vers l’approbation de l’un de ces médicaments est la sécurité. Selon le Dr Cohen, l’étude initiale de sécurité du fingolimod (également publiée dans le NEJM) a suivi 281 patients pendant six mois. Les principaux effets secondaires étaient un ralentissement de la fréquence cardiaque avec la dose initiale et une légère élévation des enzymes hépatiques. Ces effets se sont dissipés après la première dose. Mais une étude de prolongation qui a suivi le groupe pendant près de six ans a révélé que si le bénéfice s’est maintenu, plusieurs patients ont développé un mélanome ou un carcinome basocellulaire.
Dans l’étude TRANSFORMS, 1 292 patients ont été répartis au hasard entre l’interféron bêta 1A ou l’une des deux doses de fingolimod pendant un an. Une réduction significative des rechutes a été observée avec les deux doses de fingolimod par rapport à l’interféron : une réduction de 52 % pour la dose quotidienne de 0,5 milligramme et une réduction de 38 % pour la dose de 1,25 milligramme. Le fingolimod a également réduit l’activité des lésions et ralenti l’atrophie cérébrale – des marques de la progression de la maladie.
Cependant, il y a eu deux infections herpétiques mortelles chez ceux qui recevaient la dose la plus élevée et huit cas de cancers de la peau dans les deux doses. (Deux patients du groupe interféron et un patient sous dose placebo ont également été diagnostiqués avec un cancer de la peau au cours de l’étude.)
L’étude FREEDOMS1, qui a été conçue pour administrer le traitement pendant deux ans à 1 272 patients, a signalé des effets secondaires similaires à ceux de l’étude TRANSFORMS, tels que le ralentissement du rythme cardiaque. Les chercheurs n’ont pas constaté d’augmentation des cancers de la peau ou des infections herpétiques, ce qui, selon le Dr Cohen, est « rassurant ».
Le fingolimod piège les lymphocytes dans les ganglions lymphatiques afin qu’ils ne se déplacent pas vers le système nerveux et ne déclenchent pas d’inflammation. Les résultats d’études en laboratoire suggèrent que le médicament pénètre dans le système nerveux central pour prévenir les dommages et favoriser la réparation des cellules. L’autre médicament, la cladribine, détruit les cellules B et les cellules T du système immunitaire et a également de puissants effets anti-inflammatoires. Les deux médicaments expérimentaux étaient comparables dans leur capacité à réduire les rechutes et les lésions cérébrales. La cladribine a eu des effets secondaires similaires à ceux du fingolimod : infections herpétiques et cancers. Une lymphocytopénie, un niveau anormalement bas de globules blancs, peut également être provoquée par la cladribine.
« Ces problèmes de sécurité nécessiteront une attention supplémentaire », déclare le Dr Cohen. Une troisième étude sur le fingolimod, FREEDOMS2, sera achevée en 2011. Le médicament est également étudié chez des patients atteints de SEP primaire progressive, caractérisée par une progression graduelle mais régulière du handicap. Il n’existe actuellement aucun médicament efficace pour ce type de SEP.
Traitement de première ou de deuxième intention ?
Les neurologues espèrent qu’un médicament oral sera bientôt disponible, mais on ne sait pas encore s’il s’agira d’un traitement de première ou de deuxième intention.
« C’est une excellente nouvelle », déclare Peter Calabresi, M.D., le chercheur principal de l’étude FREEDOMS2 en cours. « Nous devons cependant être prudents. Le public a l’impression que les pilules sont plus sûres que les médicaments injectés. Ce n’est peut-être pas le cas ici. Jusqu’à ce que nous en sachions plus sur le profil de sécurité, je ne pense pas que nous devrions mettre la majorité des patients atteints de SEP sous ce médicament comme traitement de première intention. Si quelqu’un va bien, je ne le changerais pas parce qu’une pilule est plus facile à prendre »
« Nous sommes impatients de voir plus de données sur la sécurité », ajoute le Dr Calabresi. La dose de 1,25 milligramme, qui avait été prise par les deux patients décédés au cours de l’étude TRANSFORMS, n’est plus administrée aux participants à l’essai.
« L’avenir semble prometteur pour les médicaments oraux », déclare Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., directeur de la clinique de la SEP à la faculté de médecine de l’Université Wake Forest. « La seule question est de savoir quel degré de toxicité nous verrons. Les premiers médicaments oraux pourraient ne présenter aucun avantage réel par rapport à ceux que nous avons déjà. »
Mais Patricia O’Looney, M.D., vice-présidente de la recherche biomédicale à la National MS Society, pense que ces nouveaux médicaments oraux vont changer le paysage du traitement de la SEP. « Ces médicaments vont immédiatement offrir plus de choix aux patients », dit-elle. « Il peut être frustrant pour les gens de se faire des injections ».
Le Dr Krupp, de Stony Brook, convient que les patients détestent se faire des piqûres. « Ils doivent être dans le bon état d’esprit », dit-elle. « Ils doivent le sortir du réfrigérateur, le laisser se réchauffer, nettoyer la peau, puis s’injecter. C’est un rituel. Nous avons tous attendu un médicament oral qui apporterait les avantages que procurent ces injections et ces perfusions. »
