En 1905, l’évêque de Détroit John Foley autorise la création d’une paroisse, nommée Most Blessed Sacrament, pour desservir la communauté catholique dans les quartiers résidentiels nouvellement développés de Woodward Avenue-Boston Boulevard. Le premier service de la paroisse a eu lieu dans une ancienne usine de chaussures en août 1905. Initialement en proie à des problèmes financiers, la construction de l’église a commencé en 1913 avec Henry A. Walsh comme architecte.
L’extérieur de l’église a été achevé en 1915, moins les flèches jumelles sur la façade Woodward. Le travail sur l’intérieur a pris du retard en raison du manque de fonds. Le père John Connolly, le pasteur fondateur, a offert la première messe le 13 août 1916, dans le bâtiment nu qui était encore en construction. L’intérieur a été terminé en 1930, avec la dédicace de l’intérieur le jour de Thanksgiving de cette année-là.
Le 22 mai 1937, le diocèse de Détroit a été élevé au rang d’archidiocèse et le Most Blessed Sacrament a été choisi pour être l’église cathédrale, en remplacement de St. Patrick, qui avait servi de cathédrale depuis 1877. Les finances sont plus sûres après la fin de la Seconde Guerre mondiale et George Diehl est choisi comme successeur de Walsh pour terminer l’extérieur de l’église. Avec l’achèvement de l’extérieur, la consécration de l’église cathédrale a lieu le 17 novembre 1951. À la fin du XXe siècle, la cathédrale avait besoin d’être modernisée et des plans ont été élaborés pour une rénovation totale de l’intérieur, sous la direction de Gunnar Birkerts. Le 25 mars 2003, l’archidiocèse de Détroit a célébré la redédication de la cathédrale.
La cathédrale est construite dans le style gothique normand et constituée de grès de l’Ohio avec des accents de calcaire de l’Indiana. Les 22 grandes fenêtres en verre coloré de style médiéval ont été conçues par Willet Studios de Philadelphie. Le sculpteur Corrado Parducci a réalisé la plupart des statues qui ornent le sanctuaire. La cathédrale abrite deux orgues à tuyaux : l’orgue original Casavant Frère reconstruit et mis à jour, avec plus de 3 500 tuyaux, et un orgue Austin avec 1 745 tuyaux.
