ARTICLE DE REVUE
Fibrose kystique chez l’adulte : aspects diagnostiques et thérapeutiques*
Paulo de Tarso Roth DalcinI ; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Professeur adjoint au département de médecine interne de l’Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Université fédérale de Rio Grande do Sul École de médecine, Porto Alegre, Brésil
IIProfesseur adjoint au département de pédiatrie et de puériculture de l’Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Université fédérale de l’école de médecine de Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brésil
Correspondance à
ABSTRACT
Auparavant considérée comme une maladie de l’enfance, la fibrose kystique est désormais aussi une maladie de l’adulte. L’augmentation de la longévité a entraîné le vieillissement de la population atteinte de mucoviscidose. Les problèmes médicaux liés à l’âge qui en résultent chez les adultes atteints de mucoviscidose ont augmenté les besoins en soins médicaux. Ces besoins sont satisfaits par un nombre croissant de pneumologues non pédiatriques et d’autres spécialistes non pédiatriques. L’objectif de cette revue était de résumer les connaissances actuelles sur le diagnostic et le traitement de la fibrose kystique chez l’adulte. Dans la plupart des cas, le diagnostic est suggéré par des manifestations de maladie sinopulmonaire chronique et d’insuffisance pancréatique exocrine. Le diagnostic est confirmé par un résultat positif au test de la sueur. Les patients adultes peuvent cependant présenter une insuffisance pancréatique et des caractéristiques cliniques atypiques, parfois en combinaison avec des résultats normaux ou limites au test de la sueur. Dans de tels cas, l’identification des mutations de la mucoviscidose et la mesure de la différence de potentiel nasal peuvent avoir une utilité diagnostique. L’approche thérapeutique standard de la maladie pulmonaire comprend l’utilisation d’antibiotiques, le dégagement des voies respiratoires, l’exercice, les mucolytiques, les bronchodilatateurs, l’oxygénothérapie, les agents anti-inflammatoires et le soutien nutritionnel. L’application appropriée de ces thérapies permet à la plupart des patients atteints de mucoviscidose de survivre à l’âge adulte avec une qualité de vie acceptable.
Mots-clés : Fibrose kystique ; Diagnostic ; Thérapeutique ; Mucoviscidose.
Introduction
La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique de transmission autosomique récessive. Elle est causée par des mutations dans un gène situé sur le bras long du chromosome 7.(1) Ce gène est responsable du codage d’une protéine de 1480 acides aminés connue sous le nom de protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator).(2,3) La protéine CFTR constitue un canal chlorure dans la membrane apicale des cellules épithéliales exocrines, régulant et participant au transport des électrolytes à travers les membranes cellulaires.(4) L’expression clinique de la maladie est très variée. En général, la FK se présente comme une déficience multisystémique, caractérisée par une perte progressive de la fonction pulmonaire, une insuffisance pancréatique exocrine, une maladie hépatique, un trouble de la motilité intestinale, une infertilité masculine (azoospermie obstructive) et des concentrations élevées d’électrolytes dans la sueur.(5,6)
Jusqu’à il y a moins de 70 ans, la maladie, décrite par Andersen en 1938 sous le nom de « fibrose kystique du pancréas »(7), était presque toujours fatale au cours de la première année de vie. Au fil des ans, les progrès des connaissances sur la physiopathologie et le traitement de la FK ont permis d’augmenter la survie de ces patients. Aux États-Unis, la survie moyenne est actuellement de 36,5 ans, et 43% de tous les patients atteints de FK ont plus de 18 ans.(8)
L’augmentation de la longévité des patients atteints de FK a entraîné une plus grande proportion de problèmes médicaux liés à l’âge et de complications liées à la progression de la maladie, modifiant les besoins en assistance sanitaire. Elle a surtout exigé que différents spécialistes non pédiatriques soient impliqués dans le traitement de ces patients. Comme les manifestations pulmonaires de la maladie sont évolutives et constituent le principal déterminant de son pronostic, les pneumologues non pédiatres jouent un rôle important dans le traitement multidisciplinaire des patients atteints de FK.(8)
L’objectif de cet article était de passer en revue les principaux aspects diagnostiques et thérapeutiques de la FK chez l’adulte.
Diagnostic
Le tableau 1 présente les critères diagnostiques de la FK. Pour être diagnostiquée comme étant atteinte de FK, une personne doit présenter au moins un résultat phénotypique (tableau 1), avoir des antécédents familiaux de FK, ou avoir un résultat positif au test néonatal de dépistage de la FK, ainsi que présenter des preuves en laboratoire d’un dysfonctionnement de la CFTR : test de sudation positif ou différence de potentiel nasal (NPD) positive ou avoir les deux mutations du gène CFTR connues pour causer la FK.(5,9)
Test de sudation
Le test de sudation par iontophorèse quantitative à la pilocarpine est l’étalon-or pour la confirmation du diagnostic de FK.(5,9,10) Les méthodes de prélèvement sont la procédure de Gibson-Cooke et le système de prélèvement de la sueur Macroduct (Wescor, Logan, UT, USA). Dans les deux cas, la sueur est stimulée par iontophorèse avec de la pilocarpine, après quoi elle est recueillie avec un filtre en papier ou une gaze (Gibson-Cooke) ou dans un tube microbore (Wescor). L’échantillon est ensuite analysé pour déterminer la concentration de chlorure de sodium. Le volume minimal acceptable de sueur est de 75 mg dans la procédure Gibson-Cooke et de 15 ml pour le système Macroduct.(5,9)
D’autres méthodes, telles que la mesure de la conductivité (mesure non sélective des ions) et la mesure de l’osmolarité, peuvent être utilisées comme tests de dépistage. Dans ce cas, les valeurs altérées ou erronées doivent être confirmées par un test de la sueur quantitatif.(5,9)
Le test de la sueur doit toujours être interprété dans le contexte clinique. Le chlorure fournit la meilleure discrimination diagnostique. La mesure du sodium est utile comme contrôle de qualité. Des valeurs très discordantes indiquent des problèmes dans le prélèvement ou l’analyse. Une concentration de chlorure supérieure à 60 mmol/L est compatible avec un diagnostic de FK. Les valeurs de chlorure comprises entre 40 et 60 mmol/L sont considérées comme limites.(5,9)
Chaque test de sudation doit être effectué au moins deux fois chez chaque patient, de préférence avec un intervalle de plusieurs semaines entre les tests. Chaque test de la sueur positif doit être répété ou confirmé par l’analyse des mutations. Un test de la sueur produisant une valeur limite doit être répété. Si le résultat reste non concluant, des tests diagnostiques supplémentaires devraient être effectués.(5)
Analyse des mutations
L’identification de mutations connues comme étant la cause de la FK dans chacun des gènes CFTR, dans le contexte d’une histoire clinique ou familiale compatible avec la FK, confirme le diagnostic. Cependant, la découverte d’une seule mutation ou d’aucune mutation dans le gène CFTR n’exclut pas le diagnostic de FK.(9) Des cas de FK non classique dans lesquels il n’y a aucune preuve de mutation dans les gènes CFTR ont été rapportés.(11-13) Par conséquent, l’existence de génotypes complexes, de facteurs modificateurs et de mutations atténuantes exige que les résultats cliniques soient pris en considération lors du processus de diagnostic de la FK.(14)
L’analyse des mutations présente une spécificité élevée pour confirmer le diagnostic de FK.(9) Cependant, sa sensibilité pour confirmer la FK est faible, car il existe un grand nombre de mutations (plus de 1000) connues pour causer la FK, et les panels commerciaux disponibles pour cette analyse n’étudient qu’une minorité de ces mutations.(8) Peu de centres de référence ont accès à des panels qui dépistent un plus grand nombre de mutations ou peuvent réaliser le séquençage génétique pour le diagnostic des cas les plus atypiques.(10)
Différence de potentiel nasal
Des anomalies du transport ionique dans l’épithélium respiratoire des patients atteints de FK sont associées à un profil NPD altéré. Plus précisément, trois caractéristiques distinguent la FK : a) une NPD basale élevée ; b) une plus grande inhibition de la NPD après perfusion nasale avec de l’amiloride ; et c) peu ou pas de changement de la NPD après perfusion de l’épithélium nasal avec une solution d’isoprotérénol sans chlorure.(9)
Une NPD élevée, accompagnée d’antécédents familiaux de FK ou d’un profil clinique évocateur de la maladie, soutiennent le diagnostic de FK. Cependant, l’absence d’augmentation de la NPD n’exclut pas le diagnostic de FK, car un résultat faussement négatif peut survenir en présence d’un épithélium enflammé. Il est recommandé d’évaluer la NPD au moins deux fois – à des moments différents.(9) Cependant, cette technique n’est disponible que dans des centres hautement spécialisés et nécessite une normalisation rigoureuse.(8)
Tests complémentaires
Dans l’évaluation diagnostique initiale, d’autres tests complémentaires sont utilisés. De manière secondaire, ils contribuent au diagnostic, à l’évaluation de la sévérité de la maladie et à la planification d’approches thérapeutiques spécifiques. Ils comprennent l’évaluation de la fonction pancréatique, de la fonction pulmonaire, de la microbiologie des expectorations, des sinus de la face et de l’appareil génito-urinaire masculin (dépistage de l’azoospermie obstructive).(10)
Le patient adulte
Bien que le diagnostic de la FK soit généralement posé pendant l’enfance (au cours de la première année de vie dans 70% des cas), la fréquence du diagnostic à l’âge adulte a augmenté.(8)
En général, les patients diagnostiqués à l’âge adulte présentent des formes non classiques de FK. Bien que ces patients présentent une maladie respiratoire chronique, celle-ci est moins grave que celle observée chez les patients atteints de FK à début précoce, et l’incidence de l’infection par Pseudomonas aeruginosa est plus faible, tout comme la fréquence de l’insuffisance pancréatique, chez les patients atteints de FK à début tardif que chez ceux diagnostiqués pendant l’enfance. Un autre facteur qui contribue à la difficulté du diagnostic est le fait qu’un nombre considérable de ces patients présentent des résultats normaux ou limites aux tests de sudation.(15-17)
Un groupe d’auteurs a décrit 28 cas de patients vivant à Salvador, au Brésil, et chez qui on a diagnostiqué une FK à l’âge adulte.(18) L’âge moyen était de 31,1 ans, 53,7 % étaient noirs ou mulâtres et 43 % présentaient P. aeruginosa dans la culture des expectorations. Les auteurs ont souligné l’importance d’investiguer la FK chez les patients adultes présentant une infection respiratoire récurrente, une sinusite et une bronchectasie. Un autre groupe d’auteurs a décrit 54 patients chez qui on a diagnostiqué une FK à l’âge adulte à Campinas, au Brésil.(19) Dans cette étude, l’âge moyen était de 41,8 ans et le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) était de 52 %. En outre, 85 % des patients présentaient une toux productive chronique, 6 % présentaient une diarrhée grasse ou de la graisse dans les selles, et 48 % présentaient P. aeruginosa dans la culture des expectorations.
Malgré ces différences, les critères de diagnostic de la fibrose kystique chez les enfants sont les mêmes que ceux utilisés pour les adultes.(9) Outre la répétition du test de la sueur, le diagnostic exige en général une analyse plus complète des mutations. Bien que la détermination de la NPD puisse être utile, la difficulté de normaliser le test est un facteur limitant dans la pratique clinique.(15) En l’absence de symptômes gastro-intestinaux, le diagnostic différentiel devrait inclure la dyskinésie ciliaire, le déficit en immunoglobuline G et le syndrome de Young.(5)
Traitement
Comme la FK est une maladie complexe, le traitement doit être holistique. L’utilisation du modèle d’approche multidisciplinaire pour traiter la maladie est basée sur l’observation que la création de centres de soins complets pour la FK est liée à l’amélioration progressive du pronostic des patients.(8,20) Par conséquent, les recommandations pour les centres pour adultes suivent le modèle multidisciplinaire réussi des centres pédiatriques.(8)
Malgré les grandes avancées dans les connaissances sur la FK, le traitement de la maladie continue de se concentrer sur la résolution des symptômes et la correction du dysfonctionnement des organes.(21,22)
Bien que la FK soit une maladie multisystémique, l’atteinte pulmonaire est la principale cause de morbidité et de mortalité.(23) Bien que l’évolution de la composante pulmonaire de la maladie soit invariablement marquée par une détérioration progressive, une approche thérapeutique appropriée peut ralentir sa progression.(23,24)
Le régime thérapeutique standard pour les manifestations pulmonaires comprend les éléments suivants : a) antibiothérapie ; b) exercice et hygiène bronchique c) agents mucolytiques ; d) bronchodilatateurs ; e) agents anti-inflammatoires ; f) soutien nutritionnel ; et g) supplémentation en oxygène.(8,23-25)
Antibiothérapie
Les antibiotiques sont la pierre angulaire du traitement de la composante pulmonaire de la FK. Les patients atteints de FK devraient être évalués systématiquement, idéalement tous les quatre mois, et les tests devraient inclure une microbiologie et un antibiogramme des expectorations.(8)
Les antibiotiques peuvent être utilisés dans quatre situations cliniques spécifiques à la FK : a) dans le traitement des exacerbations infectieuses ; b) dans l’éradication ou le traitement à long terme de l’infection par Staphylococcus aureus ; c) dans l’éradication précoce de l’infection par P. aeruginosa ; et d) dans le traitement suppressif de l’infection chronique à P. aeruginosa.(26)
Les patients atteints de FK peuvent présenter une aggravation périodique des manifestations pulmonaires due à des infections respiratoires, à l’exposition à des polluants atmosphériques ou à une hyperréactivité bronchique.(27) Selon la gravité du profil clinique, des antibiotiques oraux ou intraveineux sont utilisés dans le traitement intermittent des exacerbations.(26) Pour les patients présentant des exacerbations plus sévères, un traitement par antibiotiques intraveineux pendant 14-21 jours est recommandé, et une hospitalisation est généralement nécessaire.(25) Le choix des antibiotiques est basé sur l’examen des cultures d’expectoration et sur les résultats les plus récents de l’antibiogramme.(21,24) Les cibles de l’antibiothérapie comprennent les agents pathogènes spécifiquement liés à la FK, comme P. aeruginosa, S. aureus et Burkholderia cepacia.(23) Comme P. aeruginosa est l’agent pathogène le plus fréquemment isolé chez les adultes atteints de FK,(8,28) le traitement avec les fluoroquinolones pour les exacerbations légères, tandis que l’association d’un antibiotique bêta-lactame avec un aminoglycoside est indiquée pour le traitement des exacerbations sévères.(8)
Généralement, S. aureus est la première bactérie cultivée dans les sécrétions respiratoires des enfants atteints de FK, restant un pathogène majeur chez les adultes.(29) Les approches pour le traitement de S. aureus comprennent, en plus de l’antibiothérapie pendant les exacerbations, un court traitement antibiotique lorsque la culture des expectorations est positive et une antibiothérapie prolongée dès le moment du diagnostic.(22,29) De nombreux auteurs recommandent l’éradication précoce de cette bactérie, en utilisant un traitement antibiotique pendant deux à quatre semaines, même en l’absence de symptômes.(22) Bien que l’éradication réussisse dans 75 % des cas, l’infection réapparaît après l’arrêt des antibiotiques.(30) Il a été démontré qu’une antibiothérapie continue à la flucloxacilline, amorcée dès le diagnostic, entraîne des taux plus faibles de cultures positives à S. aureus, une diminution de la toux et des taux d’hospitalisation plus faibles.(31) Cependant, un traitement anti-staphylococcique continu peut augmenter l’incidence d’infection à P. aeruginosa.(32) À l’heure actuelle, les preuves sont insuffisantes pour définir l’utilisation d’une antibiothérapie prophylactique pour l’infection à S. aureus.(33)
L’acquisition et la persistance de P. aeruginosa dans les voies respiratoires inférieures des patients atteints de FK sont associées à des taux plus élevés de morbidité et de mortalité.(34) Initialement, les souches isolées ont un aspect non mucoïde et sont sensibles à plusieurs antibiotiques.(35) Ces souches d’infection récente peuvent être éradiquées par un traitement agressif aux antibiotiques. Cependant, avec le temps, des souches de P. aeruginosa de phénotype mucoïde, qui sont associées à un déclin plus accéléré de la fonction pulmonaire et à un plus grand risque de décès, apparaissent. L’infection chronique par P. aeruginosa de phénotype mucoïde est généralement impossible à éradiquer, et l’objectif de l’antibiothérapie se tourne alors vers la suppression de l’agent pathogène.(36) Par conséquent, lorsque P. aeruginosa est la bactérie initialement identifiée, un traitement précoce et agressif pour éradiquer l’agent pathogène et prévenir l’infection chronique a été recommandé. Cependant, dans la gestion de l’éradication précoce de P. aeruginosa, l’incertitude demeure quant au meilleur régime thérapeutique et à sa durée. Une alternative pratique à cette approche consiste à administrer l’association de ciprofloxacine orale et de colistine inhalée pendant une période de trois à six semaines. Chez les patients présentant une récidive ou chez ceux ayant initialement identifié des souches mucoïdes, un traitement plus prolongé (trois mois) est recommandé.(37) Il a également été démontré que l’utilisation de tobramycine inhalée pendant 28 jours permettait d’obtenir un taux d’éradication significatif.(38) Il a également été démontré que la combinaison d’antibiotiques intraveineux et d’antibiotiques inhalés est efficace pour éradiquer ces bactéries, bien que cette stratégie présente des inconvénients économiques et logistiques.(37)
L’utilisation d’antibiotiques inhalés a été employée comme forme de traitement suppressif de l’infection chronique à P. aeruginosa, avec des preuves d’amélioration de l’évolution clinique et du résultat fonctionnel.(39) Les études initiales ont utilisé des aminoglycosides, en particulier la tobramycine, à des doses de 60-80 mg (nébulisation, deux à trois fois par jour). La colistine a été largement utilisée en Europe à des doses de 500 000 à 1 000 000 UI (en nébulisation, deux fois par jour). Une préparation de tobramycine inhalée sans phénol, administrée à des doses de 300 mg deux fois par jour, pendant 28 jours avec un intervalle libre de 28 jours, est la forme de traitement qui a été la plus étudiée dans les essais cliniques. Malgré ces progrès, on manque encore de preuves pour définir le meilleur médicament pour la suppression chronique.(26)
Les preuves de l’utilisation chronique d’antibiotiques oraux chez les adultes atteints de FK sont assez peu concluantes, et cette stratégie n’est donc pas recommandée.(8) Cependant, il a été démontré que le traitement par macrolide oral améliore la fonction pulmonaire et diminue la fréquence des exacerbations chez les patients atteints de P. aeruginosa. Les principaux effets indésirables démontrés sont les nausées et la diarrhée. Une hépatotoxicité et une ototoxicité ont également été observées. Les macrolides semblent exercer leurs effets en agissant sur la bactérie pathogène (en affectant la formation du biofilm de P. aeruginosa) et sur l’hôte (effets immunomodulateurs). Le bénéfice de l’utilisation prolongée de l’azithromycine semble s’étendre aux patients sans infection à P. aeruginosa. Il existe une grande hétérogénéité dans la réponse à l’azithromycine. Les doses étudiées d’azithromycine sont de 250 à 500 mg/jour et de 250 mg (poids < 40 kg) ou 500 mg trois fois par semaine.(40)
Exercice et hygiène bronchique
Les mesures mécaniques visant à augmenter la clairance mucociliaire constituent l’un des piliers fondamentaux du traitement de la FK.(24) Il existe une variété de techniques d’inhalothérapie utilisées pour l’hygiène bronchique.(23) Les techniques conventionnelles comprennent le drainage postural et la percussion thoracique dans différentes positions anatomiques, de façon à faciliter l’élimination des sécrétions en utilisant la force de gravité. Malgré les preuves des avantages de ces techniques, elles peuvent entraîner une hypoxie (en particulier chez les patients atteints de maladies graves) ou un reflux gastro-œsophagien. En outre, ces techniques prennent beaucoup de temps et ne peuvent être réalisées sans aide, ce qui rend les patients dépendants de leurs soignants et entraîne une faible observance. Lorsque le patient entre dans l’âge adulte, l’autonomie devient une priorité. Plus récemment, des techniques d’inhalothérapie permettant l’hygiène bronchique sans assistance ont été développées. Ces techniques comprennent les suivantes : le drainage autogène ; le drainage autogène modifié ; le cycle actif de la respiration ; l’expiration forcée ; la pression expiratoire positive à l’aide d’un masque ; l’utilisation d’appareils oscillatoires oraux ; les compressions thoraciques à haute fréquence ; et la ventilation percutante intrapulmonaire. Le patient doit être guidé dans le choix des techniques/combinaisons de techniques et doit recevoir des instructions sur l’exécution correcte des manœuvres. La fréquence et la durée du traitement doivent être individualisées. Les patients présentant des symptômes respiratoires minimes pourraient ne nécessiter qu’une seule séance de thérapie respiratoire par jour, alors que les patients présentant une maladie pulmonaire plus sévère ou une grande quantité de sécrétions pourraient nécessiter trois séances ou plus par jour.(24)
L’activité physique augmente la clairance des voies respiratoires et constitue un adjuvant important aux mesures d’hygiène bronchique. L’exercice atténue le déclin de la fonction pulmonaire, améliore les performances cardiovasculaires, augmente la capacité fonctionnelle et améliore la qualité de vie. Par conséquent, l’exercice est recommandé pour les patients adultes atteints de FK.(8) Les patients atteints d’une maladie pulmonaire plus grave doivent être évalués afin de déterminer s’il est nécessaire d’administrer un supplément d’oxygène pendant l’activité physique.(41) Les régimes de réadaptation pulmonaire apportent des avantages aux patients atteints de FK.(8)
Agents mucolytiques
La viscosité anormale de l’expectoration dans la FK est causée par la libération d’ADN extracellulaire induite par les neutrophiles. L’utilisation de DNase humaine recombinante inhalée diminue la viscosité des expectorations dans la FK en dégradant l’ADN extracellulaire en petits fragments. Chez les patients âgés de plus de 5 ans et présentant un VEMS supérieur à 40% de la valeur prédite, la DNase s’est avérée bénéfique, réduisant le taux d’exacerbation de la maladie pulmonaire de 22% et améliorant le VEMS de 5,8%. Chez les patients présentant une maladie pulmonaire plus sévère (VEMS < 40% de la valeur prédite), des bénéfices fonctionnels pulmonaires ont été observés, mais il n’y a pas eu de réduction des exacerbations. La dose recommandée de DNase est de 2,5 mg (nébulisation, une fois par jour). Les principaux effets indésirables sont l’enrouement, l’altération de la voix et la pharyngite. Dans la majorité des cas, ces symptômes sont autolimités.(24)
La nébulisation de la solution saline hypertonique augmente le transport ciliaire, améliore les propriétés rhéologiques de l’expectoration et l’hydratation de la surface des voies respiratoires. La nébulisation d’une solution saline à 3-7 % améliore la clairance mucociliaire et la fonction pulmonaire en peu de temps.(42) Un essai clinique récent a étudié la nébulisation de 4 mL d’une solution saline hypertonique à 7 %, administrée pendant 48 semaines.(43) Les auteurs ont démontré une amélioration significative de la fonction pulmonaire, une réduction de 56 % des taux d’exacerbation et aucune aggravation de l’infection bactérienne ou de l’inflammation. Par conséquent, chez les patients atteints de FK, la nébulisation d’une solution saline hypertonique, précédée de l’inhalation d’un bronchodilatateur, est un traitement sûr et abordable, qui procure des avantages thérapeutiques qui semblent indépendants de l’utilisation de la DNase.(43)
Bien que la N-acétylcystéine nébulisée ait été utilisée pour réduire la viscosité des expectorations chez les patients atteints de FK, peu de données probantes appuient son utilisation. De plus, la N-acétylcystéine pourrait être un irritant des voies respiratoires et provoquer un bronchospasme. Il n’existe pas non plus de base pour l’utilisation de la N-acétylcystéine par voie orale.(23,24)
Bronchodilatateurs
L’hyperréactivité bronchique est assez fréquente chez les patients atteints de FK, se produisant chez environ la moitié de la population FK. C’est pourquoi les bronchodilatateurs inhalés font partie du traitement standard de la FK.(24) 2 Les agents les plus fréquemment utilisés sont les 2agonistes à courte durée d’action. Ils sont généralement utilisés avant la thérapie respiratoire afin de faciliter le dégagement des voies respiratoires.(8) La majorité des patients présentent une amélioration fonctionnelle après l’administration d’un 2agoniste à courte durée d’action. Bien que les données concernant l’utilisation du bromure d’ipratropium comme bronchodilatateur chez les patients atteints de FK soient limitées et controversées, la majorité des études rapportent un bénéfice fonctionnel modeste. Par conséquent, l’hyperréactivité bronchique devrait être évaluée chez tous les patients atteints de FK, et un test de bronchodilatation thérapeutique devrait être effectué.(23)
Agents anti-inflammatoires
La recherche d’une stratégie anti-inflammatoire qui arrête la progression du processus physiopathologique de la FK a été la cible de nombreuses études. Malgré ces efforts, un médicament efficace et sûr à cette fin n’a pas encore été identifié.(44)
Bien que les corticostéroïdes oraux à une dose de 1-2 mg/kg un jour sur deux semblent retarder la progression de la maladie pulmonaire, les avantages sont contrebalancés par les effets indésirables importants, en particulier le développement de la cataracte et les troubles de la croissance. Il existe encore peu de preuves de l’utilisation de corticostéroïdes systémiques pour traiter les exacerbations de la FK. Cependant, les corticostéroïdes systémiques ont été utilisés comme ressource thérapeutique chez les patients souffrant d’exacerbations sévères, surtout en présence d’une hyperréactivité bronchique.(23)
Les corticostéroïdes inhalés ont également été étudiés dans la FK dans le but de réduire le processus inflammatoire et de diminuer les lésions pulmonaires. Cependant, les données actuelles sont insuffisantes pour établir si leur utilisation présente un avantage.(45)
Des doses élevées d’ibuprofène (20-30 mg/kg/jour) ont été étudiées chez des patients atteints de FK et ont permis de diminuer le taux de déclin du VEMS, de réduire le nombre d’hospitalisations et d’améliorer l’état nutritionnel. Cependant, à de telles doses, l’ibuprofène a également doublé l’incidence de l’insuffisance rénale et des hémorragies gastro-intestinales, limitant ainsi son utilisation. Il est également nécessaire de surveiller les taux sériques du médicament administré. Un article de synthèse a démontré l’absence de preuves permettant de recommander l’utilisation de l’ibuprofène dans la pratique clinique.(46)
D’autres anti-inflammatoires ont été beaucoup moins étudiés dans la FK. Bien que le montelukast réduise l’inflammation éosinophilique dans la FK, les preuves cliniques à ce sujet ne sont pas concluantes.(44)
Soutien nutritionnel
L’état nutritionnel joue un rôle important dans l’évolution clinique de la FK. L’altération de l’état nutritionnel entraîne des modifications de la fonction pulmonaire et affecte la survie des patients. L’intervention nutritionnelle doit commencer tôt, afin d’éviter la détérioration de la fonction pulmonaire et d’avoir un effet positif sur la survie. Chaque patient atteint de FK doit être évalué régulièrement afin de surveiller son état nutritionnel et d’assurer un apport calorique adéquat.(20) La recommandation inclut un régime riche en graisses, avec 35 à 40 % des calories provenant des graisses.(8) Les patients atteints de FK pourraient avoir besoin de 120 à 150 % des besoins quotidiens minimums estimés. Une estimation approximative des besoins énergétiques peut être faite à l’aide de l’équation suivante : dépense énergétique totale = taux métabolique de base × 1,1 (facteur de mauvaise absorption) × 1,5 à 1,7 (facteur d’activité) + 200 à 400 kcal/jour.(47)
Des suppléments oraux commerciaux peuvent être utilisés dans certains cas.(8) Ces patients peuvent être suivis en déterminant l’apport sur 3 jours ou en utilisant une enquête de mémoire de 24 heures, ainsi qu’une évaluation anthropométrique (indice de masse corporelle, circonférence du bras, circonférence musculaire du milieu du bras, épaisseur du pli cutané du triceps et pourcentage de perte de poids), une analyse de la composition corporelle (bioimpédance électrique) et une détermination de la force musculaire périphérique (force de la poignée de main). L’objectif est de maintenir un indice de masse corporelle de 20-25 kg/m2, un indice de masse corporelle inférieur à 19 kg/m2 indiquant une malnutrition significative et la nécessité d’une intervention nutritionnelle agressive. Le traitement de l’insuffisance pancréatique exocrine et du diabète sucré lié à la FK sont également des composantes importantes de l’approche nutritionnelle.(47)
Supplémentation en oxygène
La composante pulmonaire de la FK est progressive et, dans ses phases les plus avancées, s’accompagne d’une hypoxémie et d’une hypertension pulmonaire.(23) Le traitement de l’hypoxémie est crucial pour ralentir la progression de l’hypertension pulmonaire. Cependant, il n’existe que peu de données sur l’oxygénothérapie dans la FK.(8) Par conséquent, les critères utilisés pour l’oxygénothérapie continue dans la FK sont extrapolés à partir d’études sur la bronchopneumopathie chronique obstructive : pression artérielle en oxygène inférieure à 55 mm Hg, au réveil et à l’air ambiant ; pression artérielle en oxygène inférieure à 59 mm Hg, en présence d’un œdème des membres inférieurs ; polyglobulie ; signes électrocardiographiques/échocardiographiques de dilatation des cavités cardiaques droites ; ou hypertension pulmonaire. Certains patients atteints de FK présentent également une hypoxémie uniquement pendant l’exercice ou pendant le sommeil. L’oxygénothérapie pendant l’effort est indiquée si la saturation en oxygène chute en dessous de 90 %. L’oxygénothérapie nocturne est indiquée si la saturation en oxygène est inférieure à 90 % pendant 10 % ou plus de la durée totale du sommeil.(8) Une pression positive continue des voies aériennes pendant le sommeil peut être nécessaire dans certaines situations spécifiques. La ventilation mécanique non invasive peut être une mesure de soutien temporaire pour les patients atteints d’insuffisance respiratoire chronique qui sont en attente d’une transplantation pulmonaire.(24)
Approche des manifestations extrapulmonaires
Les patients atteints de FK et présentant le phénotype d’insuffisance pancréatique exocrine doivent recevoir une supplémentation en enzymes pancréatiques dans les repas et les collations. Les doses initiales d’enzymes pour adultes sont d’environ 500 U de lipase/kg/repas et 250 U de lipase/kg/collation. Les doses doivent être ajustées en fonction des besoins cliniques jusqu’à un maximum de 2500 U de lipase/kg/repas et 1250 U de lipase/kg/snack. Les patients souffrant d’insuffisance pancréatique sont prédisposés à une mauvaise absorption des vitamines liposolubles A, D, E et K. La supplémentation en ces vitamines est systématiquement recommandée.(8)
De 20 à 25% des patients atteints de FK développent une maladie hépatique. Cependant, seuls 6 à 8 % évoluent vers une cirrhose. Les tests de la fonction hépatique présentent une faible sensibilité et spécificité pour le diagnostic. Un système de notation par ultrasons pourrait faciliter l’identification de la maladie hépatique chronique chez les adultes. Il existe des preuves des avantages de l’acide ursodésoxycholique dans la maladie hépatique liée à la FK. La dose appropriée est de 20 mg/kg/jour en deux prises. La transplantation hépatique a été une stratégie thérapeutique majeure pour traiter les patients atteints de FK ayant une maladie hépatique chronique avancée.(8)
La prévalence du diabète sucré et de l’intolérance au glucose augmente avec l’âge. L’état clinique et la fonction pulmonaire se détériorent dans les années précédant le diagnostic du diabète, aggravant ainsi la survie. Une surveillance régulière par des tests de tolérance au glucose par voie orale permet une intervention précoce avec de l’insuline.(48,49)
La prévalence de l’ostéoporose varie de 38% à 77% chez les patients adultes atteints de FK. Les principes de prévention de la maladie osseuse consistent en une vigilance intense, surtout pendant la puberté, accompagnée d’exercices physiques et d’une supplémentation en calcium, ainsi qu’en vitamines D et K. Les bisphosphonates oraux ou intraveineux sont utiles pour traiter la maladie établie.(50)
L’infertilité est observée chez 95 % des hommes atteints de FK. L’infertilité masculine résulte d’anomalies de l’appareil reproducteur, entraînant une azoospermie obstructive.(51,52) L’absence de spermatozoïdes confirme l’infertilité. Les spermatozoïdes peuvent être obtenus par des techniques telles que l’aspiration microchirurgicale des spermatozoïdes de l’épididyme, l’aspiration percutanée des spermatozoïdes de l’épididyme et la biopsie testiculaire. Ces patients peuvent féconder leur partenaire par le biais de la conception assistée, qui implique l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes dans l’ovocyte. Cependant, il s’agit d’un processus coûteux, disponible uniquement dans les grands centres, et le taux de réussite n’est que de 12 à 45 % par cycle.(53)
Bien que des rapports fassent état d’une fertilité féminine réduite dans la FK, cela a été remis en question. Le choix du contraceptif est difficile et doit être individualisé. L’utilisation de contraceptifs oraux peut entraîner une aggravation du diabète, ainsi qu’une mauvaise absorption et un dysfonctionnement hépatique. Cependant, l’utilisation d’antibiotiques à large spectre peut affecter l’absorption et l’efficacité des contraceptifs oraux. L’évolution du fœtus et de la mère pendant la gestation chez les patients atteints de FK est généralement favorable. La gestation présente un risque accru chez les patients atteints de FK présentant une maladie pulmonaire avancée (VEMS < 50% de la valeur prédite), un diabète sucré ou une malnutrition. Cependant, les seuils de contre-indication clinique de la conception ne sont pas établis.(53)
Transition de l’équipe pédiatrique à l’équipe adulte
Le processus de transfert des soins de santé des patients atteints de FK entre des équipes qui s’occupent de différentes tranches d’âge est une stratégie importante à développer dans tous les centres de traitement de la FK. Outre l’avantage d’une approche qui vise davantage les problèmes cliniques spécifiques liés à l’âge, le programme pour adultes devrait donner la priorité à l’indépendance et à l’autonomie de l’individu. Bien qu’il ait été suggéré que la transition se fasse entre 16 et 18 ans, il faut faire preuve de souplesse, en tenant compte de la maturité et de l’état clinique du patient.(54) En général, la transition exige une stabilité clinique de la maladie. Les patients présentant des exacerbations sévères ou une maladie terminale, ainsi que ceux qui sont sur une liste d’attente de greffe, ne sont pas candidats à la transition.(8)
Greffe de poumon
La greffe de poumon est connue pour être liée à une plus grande survie et à une meilleure qualité de vie chez les patients atteints de maladie pulmonaire avancée. En raison de la nature suppurative de la FK, il est nécessaire de procéder à une pneumonectomie bilatérale pour éviter l’infection du poumon greffé. La technique la plus largement utilisée est la transplantation pulmonaire bilatérale par une procédure chirurgicale bilatérale séquentielle utilisant un donneur cadavérique. La transplantation de lobes à partir d’un donneur vivant est une alternative, notamment pour les patients qui ne peuvent pas attendre un donneur cadavérique, bien qu’elle exige que le receveur soit de petite taille et présente une proportionnalité de volume avec les organes à greffer.(55) Les critères de candidature des patients sont les suivants : VEMS < 30 % de la valeur prédite ; hypoxémie grave ; hypercapnie ; dommages fonctionnels progressifs ou augmentation de la durée et de la fréquence des traitements hospitaliers pour les exacerbations ; complications pulmonaires mettant la vie en danger, comme l’hémoptysie ; et résistance accrue aux antibiotiques des agents pathogènes bactériens.(56) En raison de la survie plus longue des patients atteints de FK, l’utilisation du VEMS < 30% de la valeur prédite a été remise en question comme critère de candidature à une transplantation.(55) Le taux de déclin de la fonction pulmonaire a été proposé comme un critère plus fiable. Un nouveau modèle de référence et de prédiction de la mortalité a été proposé, basé sur le score de multiples variables cliniques et fonctionnelles. Le taux de survie à 5 ans après la transplantation a été rapporté à 50%.(55)
Avancées et perspectives
Une étude récente de patients atteints de FK âgés de 2 à 18 ans, sans colonisation par P. aeruginosa, a montré que la vaccination avec un vaccin bivalent fabriqué à partir de P. aeruginosa flagellum était efficace pour réduire le risque d’infection par P. aeruginosa et pourrait donc augmenter la survie de ces patients.(57)
Le principe de la thérapie génique implique l’introduction d’ARN ou d’ADN dans les cellules épithéliales des voies respiratoires afin de compenser le défaut génétique. Les difficultés techniques comprennent la nécessité d’une réadministration continue en raison du renouvellement des cellules cibles. En outre, le matériel génétique doit surmonter les défenses pulmonaires systémiques et locales. L’utilisation de vecteurs viraux pour l’administration de matériel génétique présente une plus grande efficacité de transduction. Cependant, aucun moyen d’éviter la réponse immunologique qui apparaît lors de la réadministration n’a été trouvé. Bien que l’utilisation de vecteurs non viraux provoque une réponse immunologique beaucoup moins intense, elle présente une efficacité de transduction plus faible. En outre, la faible expression de la protéine CFTR et l’évolution épisodique de la maladie pulmonaire rendent difficile l’utilisation de résultats conventionnels pour mesurer l’efficacité de la thérapie génique. Par conséquent, la thérapie génique n’est pas encore devenue une réalité clinique malgré les nombreux essais cliniques.(58,59)
Un traitement potentiel est la thérapie par cellules souches. Diverses populations de cellules dérivées de la moelle osseuse adulte ou du sang de cordon ombilical pourraient localiser une variété d’organes et acquérir les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles de cellules d’organes adultes spécifiques. Cela permettrait de corriger le défaut génétique par la régénération des cellules épithéliales respiratoires.(60) Cependant, les connaissances sur les cellules souches pulmonaires sont assez limitées, et ces recherches en sont encore à la phase initiale.(58,59)
Conclusions
Puisque la FK est maintenant devenue une maladie adulte également, son traitement nécessite l’implication de pneumologues et d’autres spécialistes non pédiatriques. Le traitement standard de la composante pulmonaire de la maladie comprend l’antibiothérapie, l’hygiène bronchique, l’exercice, les agents mucolytiques, les bronchodilatateurs, l’oxygénothérapie, les agents anti-inflammatoires et le soutien nutritionnel. L’utilisation appropriée de ces mesures entraîne une plus grande survie et une meilleure qualité de vie pour les patients adultes atteints de FK.
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification du gène de la fibrose kystique : clonage et caractérisation de l’ADN complémentaire. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum dans : Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Canaux ioniques–basic science and clinical disease. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum dans : N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. Acidification défectueuse de la voie de biosynthèse dans la fibrose kystique. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. La mucoviscidose. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. Qu’est-ce qu’un diagnostic de fibrose kystique ? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Revue.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de avaliação de gravidade da fibrose cística : Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286-98.
7) Andersen DH. La mucoviscidose du pancréas et sa relation avec la maladie cœliaque : une étude clinique et pathologique. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic fibrosis adult care : consensus conference report. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. Le diagnostic de la fibrose kystique : une déclaration de consensus. Groupe de consensus de la Fondation de la fibrose kystique. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. Diagnostic de la fibrose kystique, de la maladie liée au CFTR et du dépistage. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Phénotypes variables de la fibrose kystique en l’absence de mutations de CFTR. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Caractérisation phénotypique et génétique des patients présentant des caractéristiques de formes « non classiques » de la fibrose kystique. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, et al. Cystic-fibrosis-like disease unrelated to the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Pitfall in the use of genotype analysis as the sole diagnostic criterion for cystic fibrosis. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Manifestations cliniques de la mucoviscidose chez les patients ayant reçu un diagnostic à l’âge adulte. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Cystic fibrosis diagnosed in adult patients. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cística em adultos : aspectos clínicos e espirométricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. La mucoviscidose chez l’adulte. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H ; Comité de consensus. Normes de soins pour les patients atteints de fibrose kystique : un consensus européen. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. Gestion de la maladie pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum dans : N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Fibrose kystique. Lancet. 2003 ; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. Traitement standard de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique. In : Yankaskas JR, Knowles MR, éditeurs. La mucoviscidose chez l’adulte. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins ; 1999. p. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Les thérapies de base dans la mucoviscidose. La thérapie standard fonctionne-t-elle ? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Physiopathologie et gestion des infections pulmonaires dans la fibrose kystique. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Approches antimicrobiennes actuelles et nouvelles. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. Qu’est-ce qu’une « exacerbation pulmonaire » dans la fibrose kystique ? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Características dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus et SARM. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Infection persistante avec des souches variantes de petites colonies de Staphylococcus aureus chez les patients atteints de fibrose kystique. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Pronostic de la fibrose kystique traitée par flucloxacilline en continu depuis la période néonatale. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the rate of P. aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Antibiotiques prophylactiques pour la fibrose kystique. Cochrane Database Syst Rev. 2003 ;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa et autres prédicteurs de mortalité et de morbidité chez les jeunes enfants atteints de mucoviscidose. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Évaluation longitudinale de Pseudomonas aeruginosa chez les jeunes enfants atteints de fibrose kystique. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa : recherche clinique. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Cystic fibrosis. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins ; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Effet microbiologique significatif de la tobramycine inhalée chez les jeunes enfants atteints de fibrose kystique. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis : a European consensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Les macrolides dans la fibrose kystique. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submáxima de exercício em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Solution saline hypertonique nébulisée pour la fibrose kystique. Cochrane Database Syst Rev. 2005 ;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. Un essai contrôlé de solution saline hypertonique inhalée à long terme chez les patients atteints de fibrose kystique. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Agents anti-inflammatoires. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Corticostéroïdes inhalés pour la fibrose kystique. Cochrane Database Syst Rev. 2000 ;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens oraux pour la mucoviscidose. Cochrane Database Syst Rev. 2000 ;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Nutrition. In : Yankaskas JR, Knowles MR, éditeurs. La mucoviscidose chez l’adulte. Philadelphia : Lippincott-Raven Publishers ; 1999. p. 289-307.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito : uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes in Cystic Fibrosis. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Arthrite, vasculite et maladie osseuse. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertilité chez les hommes atteints de fibrose kystique. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. Un homme fertile atteint de fibrose kystique : analyse génétique moléculaire. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Fertilité et grossesse : préoccupations communes de la population vieillissante de la fibrose kystique. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Questions sociales des adultes. In : Yankaskas JR, Knowles MR, éditeurs. La mucoviscidose chez l’adulte. Philadelphie : Lippincott-Raven Publishers ; 1999. p. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. Advances in lung transplantation for patients who have cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. La transplantation pulmonaire dans la fibrose kystique : déclaration de la conférence de consensus. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M ; pour le groupe d’étude Flagella Vaccine Trial. Une étude de phase III en double aveugle randomisée contre placebo d’un vaccin contre les flagelles de Pseudomonas aeruginosa chez des patients atteints de mucoviscidose. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Nouvelles thérapies pour le traitement de la fibrose kystique : nouveaux développements dans la thérapie génique et la thérapie des cellules souches. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Thérapie génique et thérapie par cellules souches. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. La fusion cellulaire est la principale source d’hépatocytes dérivés de la moelle osseuse. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Correspondance à :
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP : 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-mail : [email protected]
Soumise : 29 juillet 2007
Acceptée, après révision : 28 août 2007
