Folate, acide folinique et méthyltétrahydrofolate

Le folate a été identifié pour la première fois dans les années 1930, où il a été décrit comme un « nouveau facteur hémopoïétique » trouvé dans la levure et le foie, qui s’est avéré guérir l’anémie macrocytaire. D’autres recherches dans les années 1940 ont abouti à la synthèse de l’acide ptéroylglutamique à partir des épinards, qui a été nommé acide folique d’après le latin folium, qui signifie feuille.

Le folate est le terme général utilisé pour décrire un groupe de formes chimiquement similaires de la vitamine hydrosoluble connue sous le nom de vitamine B9. Le folate dans les aliments est connu sous le nom de ptéroylpolyglutamate, les sources les plus riches comprenant les légumes à feuilles vertes, les germes, les fruits, la levure de bière, le foie et les reins.

Le folate est le terme général utilisé pour décrire un groupe de formes chimiquement similaires de la vitamine hydrosoluble connue sous le nom de vitamine B9.

Les folates alimentaires peuvent être facilement détruits par la cuisson ou la transformation, avec une biodisponibilité d’environ 40 à 50 % inférieure à celle de l’acide folique synthétique.

L’acide folique est la forme la plus couramment utilisée dans les suppléments et l’enrichissement des aliments. D’autres formes complémentaires de folate comprennent l’acide folinique et le 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF), qui semblent tous deux présenter des avantages par rapport à l’acide folique en termes de biodisponibilité et d’efficacité pour certains individus.

De par son rôle de donneur de méthyle, le folate est impliqué dans une série de réactions biochimiques, notamment la synthèse des neurotransmetteurs, la biosynthèse de l’ADN, la régulation de l’expression des gènes, ainsi que la synthèse et le métabolisme des acides aminés.

Bénéfices clés

• Important donneur de méthyle

• Soutient le métabolisme de l’homocystéine

• Métabolisme des acides aminés. acides aminés

• Participe à la synthèse de l’ADN et de l’ARN

• Participe à la synthèse des neurotransmetteurs

Applications cliniques

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• Maladie d’Alzheimer

• Performances cognitives

• Dépression

• Méthylation saine

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• Hyperhomocystéinémie

• Grossesse – prévention des anomalies du tube neural et développement fœtal sain

• Déficience en folates due à :

• un apport alimentaire inadéquat
• des polymorphismes du gène MTHFR
• des syndromes de malabsorption, par ex.par exemple, la maladie cœliaque et la maladie de Crohn
• l’utilisation de médicaments à long terme, par ex. pilule contraceptive orale, antiacides, antagonistes des folates
• alcoolisme

Mécanismes d’action

Le folate est un nutriment essentiel dont la principale action biologique est centrée sur son rôle de donneur de méthyle et sur son implication dans le métabolisme monocarbone, les coenzymes (ou cosubstrats) du folate acceptant ou donnant des unités monocarbones. Les réactions biochimiques dépendant des coenzymes du folate comprennent la synthèse de l’ADN et de l’ARN, le métabolisme des acides aminés et la synthèse des neurotransmetteurs.

Synthèse de l’ADN

Les coenzymes du folate participent à la synthèse des purines et des pyrimidines qui composent l’ADN, ce qui le rend essentiel à la division cellulaire. Le folate réduit les dommages causés à l’ADN, prévient les erreurs de réplication, assure la stabilité génomique et participe à la réparation du matériel génétique. Une carence en folate peut être associée à une perturbation du cycle cellulaire, à l’apoptose cellulaire et à une augmentation du taux de mort cellulaire.

Métabolisme des acides aminés

Le folate est essentiel au métabolisme de plusieurs acides aminés dont la méthionine, la cystéine, l’histidine, la sérine et la glycine. Le folate, avec la vitamine B12, est nécessaire au métabolisme de l’homocystéine par sa reméthylation en méthionine. De faibles taux de folates sont associés à une diminution de la synthèse de la méthionine et à une augmentation des taux plasmatiques d’homocystéine, ce qui constitue un facteur de risque d’athérosclérose, de thromboembolie récurrente, de thrombose veineuse profonde, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ischémique, de démence et de mortalité par maladie cardiovasculaire.

Synthèse des neurotransmetteurs

Après la reméthylation de la méthionine à partir de l’homocystéine, le groupe méthyle donné par le folate permet la conversion de la méthionine en S-adénosylméthionine (SAMe). La SAMe est ensuite capable de fonctionner comme un donneur de méthyle dans la synthèse des neurotransmetteurs, notamment la sérotonine, la dopamine, l’adrénaline, la noradrénaline et l’histamine. La carence en folates est fréquente chez les personnes souffrant de dépression et est également associée à une mauvaise réponse au traitement antidépresseur et à une rechute. Le folate complémentaire est disponible sous plusieurs formes, notamment l’acide folique, l’acide folinique et le 5-MTHF, chacune d’entre elles nécessitant des degrés variables de métabolisme et d’activation avant de pouvoir être efficacement utilisée par l’organisme comme folate actif.

Figure 1. Étapes métaboliques requises pour que trois formes d’aciud folique traversent la barrière hémato-encéphalique

Acide folique

L’acide folique est une forme synthétique et oxydée de folate avec un haut degré de stabilité et un taux d’absorption de 85-95%, comparé à 50% de folate provenant de sources alimentaires. Il est largement utilisé dans les compléments et les aliments enrichis en raison de sa stabilité, bien qu’il doive être réduit au niveau intracellulaire en tétrahydrofolate (THF) afin de devenir métaboliquement actif. Le processus de conversion en la forme coenzyme métaboliquement active du folate est complexe et dépend de plusieurs enzymes, dont la méthylène-tétrahydrofolate-réductase (MTHFR), en plus d’un apport adéquat de nutriments, notamment la riboflavine (vitamine B2), la niacine (vitamine B3), la pyridoxine (vitamine B6), le zinc et la sérine.

Les individus présentant des polymorphismes génétiques de l’enzyme MTHFR présentent, à des degrés divers, une déficience du métabolisme de l’acide folique, entraînant une diminution de la production de la forme active du folate, le 5-MTHF. Les personnes présentant ces polymorphismes génétiques peuvent bénéficier d’un supplément de 5-MTHF, contournant ainsi les étapes nécessaires à la supplémentation en acide folique.

Acide folinique

L’acide folinique semble être une forme de folate plus active sur le plan métabolique et est un précurseur immédiat du 5,10-méthylène-tétrahydrofolate (5,10-METHF), qui est à son tour rapidement métabolisé pour produire du folate actif (5-MTHF).

La supplémentation en acide folinique allège le besoin de l’enzyme dihydrofolate réductase (DHFR) et contourne les étapes de déconjugaison et de réduction qui sont nécessaires avec la supplémentation en acide folique. La biodisponibilité de l’acide folinique semble élevée, des études d’absorption chez l’homme ayant montré une biodisponibilité de 92 %.

5-MTHF

Le 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF) est la forme active du folate et la principale forme circulante du folate dans l’organisme7. Le 5-MTHF est également le type de folate prédominant que l’on trouve dans les aliments.

Le 5-MTHF ne nécessite pas les enzymes méthylène-tétrahydrofolate réductase (MTHFR) ou DHFR, et est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique.

Les individus présentant des polymorphismes MTHFR et ayant une capacité réduite à produire du 5-MTHF peuvent bénéficier d’une supplémentation en 5-MTHF par rapport à une supplémentation en acide folique. Les recherches montrent que la supplémentation en 5-MTHF augmente les taux de folates sanguins de la même manière que la supplémentation en acide folique et peut même être plus efficace.

La supplémentation en 5-MTHF est peu susceptible de masquer les signes hématologiques d’une carence en vitamine B12, même à des apports élevés, ce qui peut se produire avec la supplémentation en acide folique.

Figure 1. Absorption et activation de l’acide folique

Etudes cliniques

Le folate améliore les symptômes de la dépression

Contexte : Le folate est essentiel à la synthèse de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine, une carence étant associée à la dépression, à de mauvaises performances cognitives et à une réponse réduite aux antidépresseurs.

Sujets/Méthode : Revue de la littérature.

Résultats : Les trois formes de folate complémentaire – acide folique, acide folinique et 5-MTHF, semblent être bien tolérées et efficaces pour les personnes souffrant de dépression. La supplémentation peut améliorer l’efficacité des médicaments antidépresseurs et convertir les non-répondants en répondants.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression : efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Le folate périconceptionnel prévient les anomalies du tube neural (ATN)

Contexte : Examiner le rôle de la supplémentation en folate avant et pendant le début de la grossesse dans la réduction des anomalies du tube neural et d’autres anomalies congénitales sans entraîner de conséquences néfastes pour les mères ou les bébés.

Sujets/Méthode : Revue de la littérature scientifique impliquant 6105 femmes (1949 avec un antécédent de grossesse affectée par une ATN et 4156 sans antécédent d’ATN).

Résultats : Globalement, les résultats ont montré un effet protecteur de la supplémentation quotidienne en acide folique dans la prévention des ATN, par rapport à l’absence d’intervention ou au placebo. L’acide folique a eu un effet protecteur significatif pour la réapparition. Les évaluateurs ont conclu que l’acide folique, seul ou en combinaison avec des vitamines et des minéraux, est efficace pour la prévention des ATN, bien que son effet sur d’autres anomalies congénitales ne soit pas clair.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effets et sécurité de la supplémentation périconceptionnelle en folate pour prévenir les anomalies congénitales. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6 ;(10):CD007950.

L’acide folique et le L-MTHF réduisent les niveaux d’homocystéine

Contexte : L’enrichissement en acide folique peut réduire les concentrations totales d’homocystéine (tHcy), mais peut masquer une carence en vitamine B12. La forme L-5-méthyltétrahydrofolate (L-MTHF) de l’acide folique peut fournir les avantages de réduction de l’homocystéine du folate, sans masquer les indicateurs hématologiques de la carence en vitamine B12.

Sujets/Méthode : Essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, impliquant 167 participants en bonne santé.

Intervention : Les participants à l’essai ont reçu soit 100mcg d’acide folique, 113mcg de L-MTHF ou un placebo par jour pendant 24 semaines.

Résultats : Après 24 semaines de supplémentation, le L-MTHF s’est révélé plus efficace que l’acide folique pour abaisser le tHcy. L’acide folique et le L-MTHF ont tous deux augmenté les concentrations de folate plasmatique et de folate dans les globules rouges.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparaison de l’effet d’une supplémentation à faible dose en L-5-méthyltétrahydrofolate ou en acide folique sur l’homocystéine plasmatique : une étude randomisée contrôlée par placebo. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Gamme posologique pour les conditions selon les études cliniques

Condition	Dosage
Préconception et début de grossesse	400-800mcg/jour (folate)	6,15
Préconception et début de grossesse chez les femmes ayant déjà eu une ATN	4-5mg/jour (folate)	6,15
Déclin cognitif	800mcg/jour (acide folique)	16
Dépression	2-50mg/jour (5-MTHF) en traitement autonome 200-500mcg/jour (folate) en parallèle des antidépresseurs	6,9 9
Hyperhomocystéinémie	500-5000mcg/jour (folate)	6
Toxicité au méthotrexate	≥7mg/semaine (acide folique ou acide folinique)	17
Déficience en folate induite par les pilules contraceptifs oraux-.carence en folate induite	2mg/jour (folate)	6
Déficience en folate	250mcg-5mg/jour (folate)	4,6

Cautions et contre-indications

• La supplémentation en folates peut masquer un état de carence en vitamine B12. Les carences en folates et en vitamine B12 sont toutes deux caractérisées par le même symptôme hématologique, l’anémie mégaloblastique, qui disparaît avec la supplémentation en folates. La carence en B12 reste donc non traitée et permet la progression des lésions neurologiques. Il est recommandé que les patients soient dépistés pour une carence en vitamine B12.
• Les doses supérieures à 5mg par jour peuvent provoquer des crampes abdominales, des diarrhées et des éruptions cutanées. Des doses supérieures à 15mg par jour peuvent entraîner une modification du sommeil, une irritabilité, une excitabilité, une hyperactivité, une confusion, des troubles digestifs et une déplétion en zinc.
• La supplémentation en folate peut exacerber les crises d’épilepsie chez les patients présentant des troubles épileptiques, bien que cela soit rare à des doses inférieures à 1000mcg.
• La supplémentation en folate peut réduire l’efficacité du méthotrexate prescrit pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë. Théoriquement, cela peut réduire son efficacité dans le traitement d’autres cancers. Notez que la supplémentation en folates est recommandée pour les personnes à qui l’on prescrit du méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis, en raison de son effet bénéfique sur la réduction des effets secondaires du méthotrexate sans réduire l’efficacité du médicament lui-même.

Acides foliques enrichissement des aliments

L’enrichissement obligatoire des aliments en acide folique a été mis en œuvre dans un certain nombre de pays afin de réduire l’occurrence des ATN et la morbidité et la mortalité associées. Bien que ces programmes d’enrichissement se soient avérés efficaces pour réduire la prévalence des ATN, des préoccupations possibles ont été soulevées. Celles-ci comprennent le masquage de l’anémie par carence en B12, la promotion du cancer, les changements dans les modèles épigénétiques et l’augmentation des niveaux d’acide folique non métabolisé en circulation.

Les chercheurs ont suggéré que les décisions concernant l’enrichissement des aliments en acide folique devraient tenir compte de ces préoccupations potentielles, avec d’autres études précliniques et en population justifiées pour minimiser tout risque futur associé à l’enrichissement obligatoire des aliments en acide folique.

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