Gènes et chromosomes 3 : gènes, protéines et mutations

Introduction

Le plan de construction et de fonctionnement du corps humain est stocké dans des séquences d’acide désoxyribonucléique (ADN) appelées gènes. Cette information génétique est utilisée pour fabriquer des protéines ayant différentes fonctions, des protéines structurelles essentielles à la construction des muscles, des os et de la peau aux enzymes qui catalysent les réactions biochimiques indispensables à la survie de l’organisme. Des erreurs dans le code génétique humain, appelées mutations, conduisent parfois à la production de protéines anormales qui peuvent provoquer des maladies, notamment des maladies auto-immunes et des tumeurs malignes.

Protéines

Les protéines sont essentielles à la fois au tissu et au fonctionnement du corps humain. Ces macromolécules complexes sont construites à partir de blocs de construction appelés acides aminés, des composés organiques simples contenant un groupe carboxyle (-COOH) et un groupe amino (-NH2). Il existe 20 acides aminés naturels (encadré 1) ; d’autres variantes peuvent être produites synthétiquement en laboratoire.

Acides aminés

Pour fonctionner efficacement, les cellules humaines doivent continuellement fabriquer de nouvelles protéines pour remplacer les anciennes, endommagées. Cela nécessite un apport régulier des 20 acides aminés. Au cours de la digestion, le tractus gastro-intestinal décompose séquentiellement les grandes protéines animales et végétales contenues dans les aliments en polypeptides, en peptides et finalement en acides aminés  » libres  » qui sont capables de traverser la paroi intestinale pour être absorbés dans la circulation sanguine (VanPutte et al, 2017).

Les acides aminés naturels (encadré 1) sont répartis en deux catégories :

• Essentiels – les neuf acides aminés que les cellules humaines ne peuvent pas synthétiser et doivent donc obtenir directement de l’alimentation ;
• Non essentiels – les 11 acides aminés que les cellules humaines peuvent synthétiser si l’apport direct par l’alimentation est faible.

Cette terminologie peut prêter à confusion, car les acides aminés dits non essentiels sont en fait indispensables à la construction des protéines ; le terme est simplement utilisé pour désigner le fait qu’ils n’ont pas à être obtenus par l’apport alimentaire.

Si une nutrition adéquate est maintenue par une alimentation saine et équilibrée, les cellules reçoivent les acides aminés nécessaires au renouvellement des protéines. Cependant, une mauvaise alimentation, des troubles du comportement alimentaire, certains médicaments et le processus de vieillissement (qui peut réduire l’appétit) peuvent tous restreindre la disponibilité alimentaire des acides aminés, en particulier les neuf essentiels. Cela compromet la capacité de l’organisme à remplacer les protéines, ce qui peut entraîner une fonte musculaire et des maladies.

Variétés des protéines

Les protéines constituent le plus grand composant organique du corps humain, représentant environ 50 % de la masse sèche d’une cellule humaine typique (Radivojac, 2013). Elles sont synthétisées dans le cytoplasme des cellules, où les acides aminés sont reliés entre eux par des liaisons peptidiques pour former de longues chaînes ramifiées qui vont de quelques acides aminés à des milliers. Ces chaînes d’acides aminés se plient ou se tordent ensuite pour former les configurations tridimensionnelles uniques qu’elles doivent adopter pour remplir leurs rôles désignés dans le corps (VanPutte et al, 2017).

La plus grande protéine actuellement connue dans le corps humain est une protéine musculaire appelée titine (ou connectine), qui se compose d’environ 33 000 acides aminés. Elle fonctionne comme un ressort moléculaire et on pense qu’elle contribue à la force de contraction musculaire (Powers et al, 2014).

Le projet du génome humain a montré que les humains possèdent un peu moins de 20 000 gènes structurels codant pour des protéines individuelles. Cependant, chaque gène peut donner lieu à jusqu’à 100 variantes de la protéine qu’il code, de sorte que jusqu’à deux millions de variétés différentes de protéines peuvent être présentes dans le corps humain (Ponomarenko et al, 2016).

Les exemples de protéines communes comprennent :

• Actine et myosine – protéines contractiles présentes dans les muscles;
• Kératine – protéine dense présente dans les cheveux, les ongles et l’épiderme de la peau;
• Collagène – protéine structurelle à usage général (utilisée, par exemple, pour construire une armature de cartilage et d’os) qui peut exister sous diverses formes fibreuses ;
• Hormones protéiques telles que l’insuline ou le glucagon – généralement sous forme de courtes chaînes appelées peptides, elles circulent dans le sang et agissent comme des messagers chimiques ;
• Enzymes digestives cataboliques telles que la pepsine, la trypsine et l’amylase – elles aident à digérer et à décomposer les macromolécules alimentaires en composants simples que le corps peut absorber ;
• Enzymes anaboliques telles que l’ADN polymérase, l’acide ribonucléique (ARN) polymérase et la glycogène synthase – elles participent à la construction des molécules d’ADN, d’ARN et de glycogène (amidon animal);
• Haemoglobine – elle participe au transport de l’oxygène et du dioxyde de carbone dans les globules rouges (érythrocytes) ;
• Anticorps, souvent appelés immunoglobulines – petites protéines en forme de Y qui jouent un rôle crucial dans le système immunitaire, en se liant à un matériel étranger, le marquant ainsi pour le détruire ;
• Neurotransmetteurs – petites protéines qui fonctionnent comme des messagers chimiques dans le système nerveux (par exemple, la substance P) ;
• Récepteurs des neurotransmetteurs – ceux-ci (par exemple, le récepteur de l’acétylcholine) reçoivent les messages des neurotransmetteurs.

Ribosomes

Les protéines sont synthétisées dans les cellules par les ribosomes, petits organites densément disposés et enchâssés dans le réticulum endoplasmique (RE) du cytoplasme. Le RE est un système de membranes aplaties interconnectées et la majeure partie de sa surface est recouverte de ribosomes, ce qui lui confère un aspect rugueux et irrégulier qui a valu à cette région d’être appelée le RE rugueux. Ici, les ribosomes  » traduisent  » le code génétique en assemblant des acides aminés pour créer des protéines (Lewis, 2018).

Les ribosomes sont principalement composés d’une forme spécialisée d’ARN appelée ARN ribosomal (ARNr), qui est stabilisée par de petites quantités de protéines qui aident également à assembler les ribosomes eux-mêmes (De la Cruz et al, 2015). Dans une seule cellule humaine, des milliers de ribosomes peuvent être en train de construire activement des protéines à tout moment.

Des gènes aux protéines

Les gènes de structure contiennent des séquences d’ADN déterminant les séquences d’acides aminés dans les protéines. Les gènes de contrôle (ou régulateurs) contrôlent quels gènes de structure sont exprimés (« activés ») dans un tissu donné.

L’utilisation de l’information génétique contenue dans l’ADN pour construire des protéines implique quelques étapes distinctes :

• Transcription;
• Modification post-transcriptionnelle;
• Translation;
• Modifications post-translationnelles.

Transcription

L’information génétique stockée dans le noyau d’une cellule doit être délivrée aux ribosomes dans le cytoplasme. À l’intérieur du noyau des cellules, l’ADN existe sous la forme d’énormes doubles hélices. Les molécules d’ADN étant trop grosses pour être transmises directement aux ribosomes, l’information génétique stockée dans l’ADN doit être copiée sur un support plus petit et plus mobile – ce processus s’appelle la transcription.

Lors de la transcription, une séquence génétique codant pour une protéine est copiée de l’ADN double brin sur l’ARN simple brin (Fig 1). Les molécules d’ARN simple brin sont beaucoup plus petites que les molécules d’ADN et peuvent donc traverser les minuscules pores de la membrane nucléaire. Le rôle de la molécule d’ARN sera de transmettre les instructions de construction des protéines à un ribosome. Comme cette forme d’ARN transporte l’information du noyau au cytoplasme, on l’appelle ARN messager (ARNm).

Comme l’ADN, l’ARN est construit à partir de bases nucléotidiques, mais contrairement à l’ADN, il ne possède pas de base thymine. Dans l’ARN, la thymine est remplacée par une autre base nucléotidique appelée uracile. Les règles d’appariement des bases dans la transcription diffèrent donc légèrement des règles d’appariement des bases dans la réplication de l’ADN (encadré 2).

Le processus de transcription de l’ADN est très similaire à celui de la réplication de l’ADN (voir partie 2) et comporte les étapes suivantes :

• L’enzyme ARN polymérase se lie au début de la séquence génique de l’ADN (également appelée séquence promotrice);
• L’ARN polymérase déroule une petite portion de la double hélice de l’ADN pour la rendre simple brin (un processus souvent décrit comme étant analogue à défaire une fermeture éclair) – la petite zone d’ADN simple brin déroulée est appelée bulle de transcription (VanPutte et al, 2017) ;
• Seul l’un des brins d’ADN exposés détient des informations utiles pour construire une protéine – ce brin est utilisé comme matrice pour la transcription;
• L’ARN polymérase synthétise un brin d’ARNm complémentaire en utilisant les règles d’appariement des bases de la transcription.

La boîte 3 montre un exemple de transcription.

Modifications post-transcriptionnelles

Pas toutes les informations codées dans les brins d’ARNm sont utiles pour construire une protéine. Un brin d’ARN nouvellement transcrit est constitué de deux éléments :

• Exons – séquences d’informations essentielles à la construction d’une protéine qui présente la séquence correcte d’acides aminés ;
• Introns – séquences qui interrompent les séquences codantes des exon et qui ne détiennent généralement pas d’informations utiles à la construction d’une protéine. Autrefois considérés comme des séquences inutiles, on pense aujourd’hui que les introns jouent un rôle dans la régulation de l’expression des gènes (Chorev et Carmel, 2012).

Les introns doivent être coupés et les exons épissés ensemble pour former une séquence d’ARNm contiguë de  » haute fidélité  » : cette coupure et cet épissage – appelés modification post-transcriptionnelle – sont effectués par des enzymes dans le noyau. Le processus est représenté sur la Fig 2.

Nature du code génétique

Le code génétique est un triplet de trois bases azotées codant pour un acide aminé. Comme il existe 20 acides aminés naturels, trois bases permettent à chaque acide aminé d’être représenté par un code triplet (et certains sont représentés plus d’une fois). Le code triplet permet également de coder des instructions de  » début et de fin  » dans le brin d’ARNm, afin que les ribosomes sachent quand commencer et quand terminer la construction d’une protéine.

Chaque série de trois bases (code triplet) sur un brin d’ARNm est appelée un codon. Le premier codon sur tout brin d’ARNm est toujours le codon de  » départ  » – appelé AUG – qui donne l’ordre au ribosome de commencer la synthèse des protéines. Puisque AUG code également pour l’acide aminé méthionine, la méthionine est le premier acide aminé incorporé dans une protéine – s’il n’est pas réellement nécessaire, il sera retiré plus tard (Xiao et al, 2010).

Les acides aminés eux-mêmes sont livrés aux ribosomes par des molécules d’ARN de transfert (ARNt). Une molécule d’ARNt unique correspond à chaque acide aminé et chaque molécule d’ARNt possède son propre code unique à triplet, qui correspond à un codon sur le brin d’ARNm. Ces séquences d’ARNt complètent les codons de l’ARNm et sont donc appelées anticodons (VanPutte et al, 2017).

Translation

Après transcription et modification post-transcriptionnelle, une séquence mature et ininterrompue d’ARNm est générée. En entrant dans le cytoplasme, cette séquence se fixe à un ribosome et peut alors être utilisée pour la synthèse des protéines dans un processus appelé traduction.

La traduction de l’ADN (Fig 3) se déroule en une série d’étapes :

• Un brin d’ARNm mature se fixe à un ribosome;
• Trois bases du brin d’ARNm (codon) sont exposées sur le ribosome – par exemple, AUG (le codon de « départ » qui code également pour la méthionine) ;
• Une molécule d’ARNt arrive au ribosome, aligne son anticodon sur le codon du brin d’ARNm et délivre l’acide aminé correspondant – par exemple, pour le codon ‘start’ AUG, l’anticodon correspondant UAC délivre la méthionine ;
• Le brin d’ARNm avance le long du ribosome de trois bases, exposant le codon suivant, puis la molécule d’ARNt suivante arrive avec son anticodon complémentaire et délivre un autre acide aminé ;
• Des liaisons peptidiques se forment entre chaque acide aminé adjacent et une chaîne protéique commence à se former ;
• Le brin d’ARNm continue à avancer le long du ribosome de trois bases à la fois, exposant chaque codon à son tour. Les molécules d’ARNt avec les anticodons correspondants continuent à délivrer des acides aminés, les liaisons peptidiques continuent à se former et la chaîne protéique continue à s’allonger ;
• Éventuellement, un codon « stop » (UAA, UAG ou UGA) est atteint à l’extrémité du brin d’ARNm et la synthèse protéique est arrêtée – le processus de traduction de l’ADN a créé une protéine brute.

Modifications post-traductionnelles

La protéine brute doit généralement être modifiée avant de pouvoir adopter sa configuration 3D finale et commencer à remplir sa fonction dans l’organisme. Ces modifications se produisent dans le cytoplasme, dans un organite appelé appareil de Golgi (également connu sous le nom de corps de Golgi ou simplement de Golgi), qui est souvent décrit comme la « zone d’emballage et d’exportation » d’une cellule.

Les protéines subissent des modifications post-traductionnelles comme suit :

• La version brute de la protéine est emballée dans un petit sac membranaire, la vésicule de transfert;
• La vésicule de transfert quitte le RE rugueux et migre vers l’appareil de Golgi ;
• Dans l’appareil de Golgi, la protéine brute est raffinée, ce qui implique souvent l’ajout de résidus de sucre à la chaîne d’acides aminés via la glycosylation (Huang et Wang, 2017) – de nombreuses protéines du corps humain sont en fait des glycoprotéines (protéines avec du sucre ajouté) ;
• La protéine raffinée quitte l’appareil de Golgi et est soit utilisée dans la cellule, soit emballée dans une vésicule sécrétoire pour être exportée;
• Les protéines conçues pour être exportées sont déchargées de la cellule lorsque leur vésicule sécrétoire fusionne avec la membrane plasmique.

Les protéines exportées peuvent soit être utilisées localement dans un tissu, soit être transportées par le sang vers des régions éloignées de l’organisme. Par exemple, l’hormone insuline, synthétisée dans les cellules bêta du pancréas, est libérée directement dans la circulation lorsque le taux de glucose sanguin augmente. Elle fonctionne alors comme un messager chimique se liant à des récepteurs (qui sont eux-mêmes des protéines) sur de nombreuses cellules humaines, leur donnant l’ordre d’absorber du glucose, normalisant ainsi la concentration de glucose dans le sang.

Mutations

Pour fonctionner correctement, les protéines doivent avoir les bonnes séquences d’acides aminés, ce qui repose finalement sur le fait que le code génétique reste constant. Cependant, il y a tellement de bases nucléotidiques dans le génome humain (environ trois milliards de paires de bases) que des erreurs se produisent invariablement. Ces erreurs sont appelées mutations et peuvent conduire à la production de protéines qui ne fonctionnent pas correctement. Les protéines anormales sont associées à diverses maladies, notamment certaines formes de maladies auto-immunes et de tumeurs malignes.

Les mutations génétiques peuvent survenir de manière aléatoire à la suite d’erreurs de réplication de l’ADN (décrites dans la première partie de cette série), en particulier lorsque l’organisme vieillit ; elles peuvent également être causées par des facteurs environnementaux qui endommagent directement les molécules d’ADN. Tout ce qui peut endommager l’ADN et entraîner une mutation est appelé mutagène (VanPutte et al, 2017). De nombreuses mutations génétiques se produisent dans des sections de l’ADN qui ne codent pas pour des protéines (par exemple, dans les introns non codants), de sorte qu’elles ont généralement peu d’impact sur la fonction physiologique.

Les facteurs connus pour endommager l’ADN, et donc augmenter le risque de mutation, comprennent :

• Augmentation de l’âge ;
• Polluants ;
• Infections – en particulier les infections virales, car les virus insèrent souvent leurs gènes dans l’ADN humain, interrompant potentiellement les séquences génétiques ;
• Radiations – par exemple, la lumière ultraviolette (UV) du soleil ou les rayons X de l’imagerie médicale.

La lumière UV du soleil (en particulier les UVB) est connue pour endommager l’ADN des cellules de la peau. Si une mutation se produit dans les gènes de contrôle qui régulent la division cellulaire ou dans les gènes qui codent pour les enzymes de réparation de l’ADN, il peut en résulter une division cellulaire incontrôlée et un cancer de la peau (Hopkins, 2015). Bien que la peau humaine exposée au soleil produise sa propre protection naturelle contre les UV sous la forme de mélanine (le pigment foncé qui bronze la peau), l’appauvrissement de la couche d’ozone et le temps excessif passé au soleil peuvent conduire à des doses dommageables de rayons UV qui augmentent le risque de cancer de la peau. Les écrans solaires offrent une meilleure protection contre les UV et il a été démontré qu’ils réduisent de manière significative les dommages cutanés et les cancers de la peau induits par les UV (Green et Williams, 2007).

Les mutations telles que celles provoquées par les rayons UV sur l’ADN de la peau ne sont généralement pas transmises de génération en génération. Cependant, lorsque les mutations affectent les cellules germinales des testicules et des ovaires, elles peuvent être héritées par la descendance. Plus de 100 000 mutations ont été signalées dans les cellules germinales humaines, dont beaucoup sont associées à des maladies génétiques héréditaires courantes (Vipond, 2013 ; Cooper et al, 2010). Certaines d’entre elles seront explorées dans le quatrième et dernier article de cette série.