Types diffus sans caractéristiques associées
PPK épidermolytique (PPK de Vorner)
Les synonymes de PPK épidermolytique (EPPK) incluent la maladie de Vorner diffuse et la PPK cum degeneratione granulosa. Dans certains groupes ethniques, cette forme est le type le plus courant de PPK héréditaire. Par exemple, sa prévalence est estimée à au moins 4,4 cas pour 100 000 habitants en Irlande du Nord. Elle est transmise sur un mode autosomique dominant. La maladie se déclare dans les premiers mois de la vie, mais elle est généralement bien développée à l’âge de 3-4 ans.
Les caractéristiques cliniques sont très similaires à celles de la PPK diffuse non épidermolytique (NEPPK). Une hyperkératose bien délimitée, épaisse et jaune est présente sur les paumes et la plante des pieds. Une bande érythémateuse est souvent présente à la périphérie de la kératose. La surface est souvent irrégulière et verruqueuse. Des fissures douloureuses et une hyperhidrose sont fréquentes. Enfin, il s’agit généralement d’une affection non transgénique, avec une démarcation nette des lésions au niveau des poignets.
Histologiquement, les kératinocytes présentent une épidermolyse, une hyperkératose, une acanthose et une papillomatose. On observe une vacuolisation périnucléaire et de gros granules de kératohyaline. Une dégradation cellulaire dans les couches de cellules épineuses et granulaires se produit rarement et peut conduire à la formation de vésicules. Plusieurs spécimens de biopsie peuvent être nécessaires pour confirmer les changements, car ils peuvent être subtils et inégaux.
Cette maladie est le plus souvent associée à des mutations de la kératine 9, bien que la kératine 1 ait été impliquée dans un petit nombre de cas signalés. Les mutations de la kératine 9 entraînent généralement des phénotypes limités aux paumes et aux plantes. En revanche, la kératine 1 est exprimée de manière ubiquitaire, ces mutations peuvent donc affecter toute la surface du corps.
Les thérapies topiques qui se sont avérées utiles pour l’EPPK comprennent l’acide salicylique, les agents kératolytiques (c’est-à-dire l’acide lactique et l’urée) et le propylène glycol à 50% dans l’eau sous occlusion plastique plusieurs nuits par semaine. Le débridement mécanique avec une lame peut également être utile. Le traitement par rétinoïdes par voie orale a eu des effets variables et peut ne pas être bénéfique aux patients présentant certains profils génotypiques, tels que les mutations K1. Enfin, l’édition de gènes via CRISPR/Cas9, ainsi que la thérapie basée sur l’interférence ARN, ont montré des bénéfices dans les modèles murins de cette maladie et pourraient représenter une stratégie thérapeutique puissante à l’avenir.
La PPK non épidermolytique (PPK d’Unna-Thost et PPK de type Bothnian
Les synonymes incluent la maladie d’Unna-Thost diffuse et la PPK diffusa circumscripta. La PPK diffuse est héritée sur un mode autosomique dominant. L’affection peut se manifester dans les premiers mois de la vie mais est généralement bien développée à l’âge de 3-4 ans. Il s’agit d’un autre type courant de PPK héréditaire. La PPK de type Bothnian a un taux de prévalence de 0,3-0,55% dans le nord de la Suède (près du golfe de Botnie).
Cliniquement, une hyperkératose cireuse, épaisse et bien délimitée est présente sur les paumes et les plantes. Une bande rouge est fréquemment présente à la périphérie de la kératose. Il s’agit généralement d’une lésion non transgénique, avec une démarcation nette des lésions au niveau des poignets. Des lésions kératosiques aberrantes peuvent apparaître sur le dos des mains, des pieds, des genoux et des coudes. La dorsale des doigts peut être touchée par un épaississement de type sclérodermique du doigt distal. Une hyperkératose en forme de pavé peut être observée au niveau des articulations. Les ongles peuvent être épaissis. La PPK de type bothnian peut être distinguée par l’aspect blanc spongieux des zones affectées lorsqu’elles sont exposées à l’eau.
La PPK et la NEPPK présentent un chevauchement clinique considérable et peuvent être indiscernables sans évaluation histologique ; cependant, certaines caractéristiques cliniques peuvent aider à différencier les deux entités. La NEPPK peut avoir un aspect plus cireux et régulier, comparé à celui de l’EPPK. L’hyperhidrose et la kératolyse en creux peuvent être présentes avec la NEPPK. Enfin, les infections dermatophytes secondaires sont plus fréquentes dans la NEPPK.
Les résultats histologiques comprennent une hyperkératose orthokératosique associée à une hypergranulose ou une hypogranulose et une acanthose modérée. Les changements sont non spécifiques et communs à de nombreuses variétés de kératodermie. Une absence d’épidermolyse la différencie de l’EPPK.
La PPK d’Unna-Thost et la PPK de type Bothnian sont toutes deux autosomiques dominantes, mais elles diffèrent par les mutations associées. Les caractéristiques de biologie moléculaire de la PPK d’Unna-Thost comprennent le rattachement au locus de la kératine de type II sur la bande 12q11-13, correspondant à une mutation du gène de la kératine 1. La PPK de type Bothnian est marquée par une mutation missense monoallélique dans le gène de l’aquaporine 5. L’aquaporine 5 est exprimée dans les glandes sudoripares eccrines.
Les options de traitement topique de la NEPPK sont similaires à celles de la PPK. Elles comprennent l’acide salicylique, les agents kératolytiques (c’est-à-dire l’acide lactique et l’urée) et le propylène glycol à 50 % dans l’eau sous occlusion plastique. Le débridement mécanique avec une lame peut également être utile. La thérapie rétinoïde orale a eu des effets variables. Un traitement par un antifongique est bénéfique si une infection à dermatophytes coexiste avec le NEPPK.
Mal de Meleda
Un synonyme est keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Le Mal de Meleda est une maladie autosomique récessive. Elle se manifeste dans la petite enfance, mais la maladie est rare. La prévalence est de 1 cas pour 100 000 habitants. Initialement, elle a été décrite chez des habitants de l’île adriatique de Meleda (aujourd’hui appelée Mljet).
Les caractéristiques cliniques du mal de Meleda comprennent une kératodermie diffuse et épaisse avec des bords érythémateux proéminents. Les lésions sont transgradientes avec une propagation sur la dorsale des mains et des pieds. Des bandes constrictives sont présentes autour des doigts et peuvent entraîner une amputation spontanée. Des plaques bien circonscrites ressemblant à du psoriasis ou des plaques lichénoïdes peuvent être présentes sur les genoux et les coudes. Les patients peuvent présenter une hyperhidrose sévère, éventuellement accompagnée d’une mauvaise odeur. Les infections bactériennes et fongiques secondaires sont fréquentes. L’érythème périoral, l’érythème et l’hyperkératose périorbitaires, les modifications des ongles (par exemple, koïlonychie, hyperkératose sous-unguéale) et la lingua plicata, la syndactylie, les poils sur les paumes et la plante des pieds, le palais haut-arqué et la gaucherie sont d’autres caractéristiques cliniques.
Les résultats histologiques comprennent l’orthokératose, la normogranulose et un stratum lucidum prononcé sans épidermolyse. Il y a une infiltration lymphohistiocytaire périvasculaire proéminente.
Les caractéristiques de la biologie moléculaire incluent des mutations dans le gène codant pour SLURP-1 trouvé sur la bande 8q24.3. Les protéines de la famille SLURP ont été impliquées dans la transduction du signal transmembranaire, l’activation cellulaire et l’adhésion cellulaire.
Le traitement consiste en des rétinoïdes oraux et des agents kératolytiques topiques.
La PPK de type Nagashima
Cette affection est héritée sur un mode autosomique récessif. Le début de la maladie se produit entre la naissance et l’âge de 3 ans avec une gravité stable de la maladie au fil du temps. A ce jour, les quelques 30 cas rapportés sont survenus au Japon et en Chine.
Cliniquement, la maladie a été initialement décrite comme une forme atténuée du mal de Meleda. Certains classent cette kératose comme sa propre entité distincte, avec une implication commune d’autres sites, notamment les coudes et les genoux. L’hyperhidrose et l’infection par le tinea pedis sont des caractéristiques associées. Des rapports de cas ont décrit une prévalence accrue de mélanome malin dans les lésions hyperkératosiques de patients japonais atteints de PPK de type Nagashima. Cela peut être dû à l’absence de cellules de Langerhans épidermiques comme on peut le voir sur l’histopathologie de la peau hyperkératosique.
Les options de traitement comprennent des émollients et des agents kératolytiques.
Le séquençage de l’exome entier a identifié la base moléculaire de la PPK de type Nagashima comme un défaut dans le gène SERPINB7. La superfamille des protéines serpines est diverse et contribue à l’inflammation, l’immunologie et les métastases.
PPM progressive (maladie de Greither)
Un synonyme est PPK transgrediens et progrediens. Cette maladie est héritée sur un mode autosomique dominant. Le début de la maladie survient dans la petite enfance mais peut survenir plus tard dans l’enfance.
Cliniquement, la maladie de Greither est une PPK transgrediens et progrediens avec extension des plaques sur la dorsale des mains et des pieds. L’atteinte du tendon d’Achille est caractéristique. Des plaques squameuses peuvent être trouvées sur les coudes, les genoux et les zones de flexion. L’hyperhidrose et les variations phénotypiques intrafamiliales sont fréquentes. La formation d’un pseudo-aïnhum avec amputation des doigts a été décrite.
Les caractéristiques histologiques comprennent une épidermolyse de la couche de cellules granuleuses. Des cornéocytes chargés de lipides peuvent être observés.
Les caractéristiques de biologie moléculaire incluent des mutations dans le gène codant pour la kératine 1.
Le traitement inclut des émollients, des rétinoïdes topiques, des kératolytiques et des stéroïdes topiques.
Types diffus avec caractéristiques associées
PPP mutilante (syndrome de Vohwinkel ou de Camisa)
Les synonymes incluent PPK mutilans, kératodermie loricrine et kératoderma hereditaria mutilans. La PPK mutilante est héritée sur un mode autosomique dominant. Le début de l’affection survient dans la petite enfance.
Cliniquement, cette affection se manifeste chez le nourrisson par une kératose en nid d’abeille des paumes et de la plante des pieds. Elle devient transgénique pendant l’enfance. Plus tard, des bandes fibreuses contraignantes apparaissent sur les doigts et peuvent conduire à une strangulation progressive et à une auto-amputation. Des kératoses en forme d’étoile de mer peuvent apparaître sur les jointures des doigts et des orteils, ce qui est un trait caractéristique de cette affection. L’alopécie, la perte d’audition, la paraplégie spastique, la myopathie, la dermatose ichtyosiforme et les anomalies des ongles sont des résultats associés. Des cas d’épithélioma cuniculatum ont été rapportés.
Les résultats histologiques comprennent une hyperkératose, une acanthose et une couche de cellules granuleuses épaissie avec des noyaux retenus dans la couche cornée.
Des études de biologie moléculaire ont confirmé que la mutation la plus courante trouvée dans le syndrome de Vohwinkel implique le gène GJB2, qui code pour la protéine de jonction gap connexin 26. Ce sous-type est associé à une perte d’audition. En revanche, une mutation du gène de la loricrine, impliquée dans la différenciation épidermique, est associée à une kératodermie mutilante et à une ichtyose, mais pas à une surdité.
Le traitement comprend des rétinoïdes oraux. La chirurgie plastique reconstructrice peut être nécessaire pour le traitement de l’auto-amputation digitale.
Voir également le syndrome de Vohwinkel.
Syndrome de Bart-Pumphrey
Un synonyme est PPK avec des coussinets articulaires, une leuconychie et une surdité. Il est hérité sur un mode autosomique dominant. Le début survient dans la petite enfance.
Cliniquement, tous les nouveau-nés sont malentendants dès la naissance et développent une PPK diffuse dans l’enfance. Une leuconychie et des hyperkératoses sur les articulations de la main apparaissent également.
Les études de biologie moléculaire décrivent une nouvelle mutation dans le gène GJB2 codant pour la connexine 26, ce qui explique le chevauchement clinique avec le syndrome de Vohwinkel.
PNEPK diffuse et surdité de perception
Cette affection est transmise sur un mode autosomique dominant.
Les caractéristiques cliniques comprennent une hyperkératose palmoplantaire diffuse au milieu de l’enfance précédée d’une perte auditive haute fréquence lentement progressive dans la petite enfance.
Les caractéristiques de la biologie moléculaire comprennent une mutation de la connexine 26. Cette mutation se produit sur un domaine distinct de celui trouvé dans le syndrome de Vohwinkel. Une mutation ponctuelle mitochondriale a également été démontrée comme étant la cause de ce phénotype, ce qui en fait le seul type de kératodermie associé à une mutation de l’ADN mitochondrial (ARNt sérine).
PPK avec sclérodactylie (syndrome d’Huriez)
La PPK avec sclérodactylie est héritée sur un mode autosomique dominant. Le début de la maladie survient dans la petite enfance.
Les caractéristiques cliniques comprennent une peau rouge et atrophiée sur les mains et les pieds dorsaux à la naissance. Une kératodermie diffuse et légère est plus marquée sur les paumes que sur les semelles. Les autres caractéristiques cliniques sont la sclérodactylie et les anomalies des ongles (hypoplasie, fissures, crêtes, koïlonychie). La PPK avec sclérodactylie est également associée à une atrophie marquée et à un carcinome spinocellulaire agressif dans les zones de peau atrophiée.
Les résultats histologiques comprennent l’acanthose, l’accentuation de la couche granuleuse et l’orthokératose ; les cellules de Langerhans sont presque totalement absentes de la peau affectée. En microscopie électronique, les jonctions dermo-épidermiques et les desmosomes sont normaux ; cependant, des faisceaux denses de tonofilaments sont observés dans la couche épidermique. La couche granuleuse présente une kératohyaline large, grossière et agglutinée.
Les résultats de la biologie moléculaire comprennent une mutation du gène cartographié sur 4q23.
En raison du risque accru de cancer de la peau, une surveillance étroite des patients est recommandée. Les autres traitements comprennent des émollients, des kératolytiques et des rétinoïdes topiques et oraux.
Dysplasie ectodermique hidrotique (syndrome de Clouston)
Ce syndrome est un trouble autosomique dominant.
Les caractéristiques cliniques comprennent une PPK papillomateuse diffuse (en particulier sur les points de pression des paumes et des plantes), des ongles dystrophiques et une hypotrichose. Une peau épaissie et hyperpigmentée peut également apparaître sur les petites et grandes articulations, y compris les jointures, les coudes et les genoux. Des ongles épaissis et sévèrement dystrophiques se développent, mais ils peuvent être normaux à la naissance. La clairsemation universelle des cheveux affecte le cuir chevelu, les sourcils, les cils et les régions axillaires et génitales. La surdité de perception, la polydactylie, la syndactylie, la crosse des doigts, le retard mental, le nanisme, la photophobie et le strabisme sont des caractéristiques associées.
Le syndrome de Clouston est cartographié sur 13q11. Une forme est causée par une mutation du gène codant pour la connexine 30. Les études ultrastructurales des cheveux de ces patients démontrent une désorganisation des fibrilles capillaires avec une perte du cortex cuticulaire. Des données rapportées en 2016 suggèrent que les patients pourraient être immunodéficients, avec une activité phagocytaire réduite des granulocytes et des monocytes.
La PPK mutilante avec plaques kératosiques périorificielles (syndrome d’Olmsted)
Ce type peut être autosomique dominant, autosomique récessif ou récessif lié à l’X selon les gènes affectés. Le début de la maladie se produit au cours de la première année de vie.
Cliniquement, le syndrome d’Olmsted commence de manière focale dans la petite enfance et devient ensuite diffus. Les résultats ultérieurs comprennent des déformations en flexion et une constriction des doigts, conduisant parfois à une amputation spontanée. Des plaques hyperkératosiques progressives et bien définies sont présentes au niveau périoral, périanal et périnéal, ainsi qu’une onychodystrophie. L’alopécie, la surdité, la dystrophie des ongles et la perte des dents peuvent être associées. Le carcinome épidermoïde et le mélanome malin se sont développés dans les zones de kératodermie.
Les résultats histologiques comprennent une hyperkératose sans parakératose et une acanthose légère. Un immunomarquage Ki-67 positif des kératinocytes suprabasaux suggère que l’hyperprolifération de l’épiderme est une caractéristique de cette maladie.
Des formes autosomiques dominantes et récessives ont été associées à une mutation à gain de fonction sur le gène du récepteur potentiel transitoire vanilloïde-3 (TRPV3). Des formes récessives liées à l’X ont été associées à des mutations sur le gène de la protéase du facteur de transcription lié à la membrane, site 2.
Le traitement comprend des rétinoïdes oraux et topiques. On a également rapporté que l’excision à pleine épaisseur et la greffe de peau entraînaient une amélioration clinique. Le développement d’un antagoniste du TRPV3 offrirait la possibilité d’une thérapie ciblée.
PPK avec parodontite (syndrome de Papillon-Lefèvre)
Cette affection est héritée sur un mode autosomique récessif. La prévalence du PPK avec parodontite est de 4 cas par million. Une variante, le syndrome de Haim-Munk, présente, en plus du PPK et de la parodontite, une arachnodactylie, une acro-ostéolyse et une onychogryphose.
Cliniquement, on peut observer un PPK transgénique diffus, se développant généralement dans les 3 premières années de vie. Une accentuation punctiforme, notamment le long des plis palmoplantaires, peut être observée. Si elle n’est pas traitée, la parodontose entraîne une gingivite sévère et la perte des dents avant l’âge de 5 ans. Aucune corrélation significative n’a été démontrée entre le niveau d’infection parodontale et la sévérité des affections cutanées, ce qui conforte le concept selon lequel ces composantes majeures de ce syndrome n’ont aucun lien entre elles. Les patients présentent une susceptibilité accrue aux infections cutanées et systémiques en raison du dysfonctionnement des neutrophiles. Des lésions squameuses et psoriasiformes sont souvent observées sur les genoux, les coudes et les articulations interphalangiennes. Enfin, les patients peuvent présenter une hyperhidrose malodorante. Des rapports de 2008 indiquent une prévalence élevée de mélanome malin chez les patients japonais atteints du syndrome de Papillon-Lefèvre.
Les résultats histologiques comprennent une hyperkératose avec une parakératose irrégulière et une infiltration périvasculaire modérée. Les caractéristiques microscopiques électroniques comprennent des vacuoles lipidiques dans les cornéocytes et les granulocytes, une réduction des tonofilaments et des granules de kératohyaline irréguliers.
Les résultats de la biologie moléculaire comprennent des mutations dans le gène CTSC. Ce gène code pour la cathepsine C et les mutations ont été cartographiées sur 11q14-q21. La cathepsine C est une protéase lysosomale connue pour activer des enzymes essentielles aux défenses de l’organisme. Des rapports de multiples mutations distinctes sur le gène de la CTSC ont été signalés dans des familles consanguines en Turquie.
Le traitement comprend des rétinoïdes oraux pour le PPK. L’extraction élective des dents impliquées peut prévenir une résorption osseuse excessive. Une antibiothérapie appropriée peut être nécessaire pour la parodontite et les infections cutanées et systémiques récurrentes. Un traitement précoce par acitrétine dans l’enfance peut permettre aux patients d’avoir une dentition adulte normale. Enfin, dans une étude in vitro de 2018, l’introduction de la cathepsine C recombinante a partiellement restauré certaines des fonctions immunologiques en aval des cellules mutantes et pourrait représenter une option thérapeutique intéressante à l’avenir.
KNEPP diffuse avec poils laineux et cardiomyopathie arythmogène (maladie de Naxos)
Cette affection est héritée sur un mode autosomique récessif.
Cliniquement, une kératodermie diffuse, non transgénique, avec une bordure érythémateuse apparaît au cours de la première année de vie. Une pilosité laineuse (dense, rugueuse et hérissée) du cuir chevelu est présente à la naissance. La maladie cardiaque, qui se manifeste par des arythmies, une insuffisance cardiaque ou une mort subite, devient évidente pendant et après la fin de la puberté. Les autres manifestations cutanées comprennent l’acanthosis nigricans, la xérose, l’hyperkératose folliculaire sur le zygoma et l’hyperhidrose.
Les résultats histologiques comprennent l’hyperkératose, l’hypergranulose et l’acanthosis.
Les résultats de la biologie moléculaire comprennent une mutation du gène de la plakoglobine, cartographié en 17q21, qui est responsable de la maladie de Naxos. La cardiomyopathie avec alopécie et kératodermie palmoplantaire (CAPK) est un sous-type de la maladie de Naxos décrit dans une famille présentant une alopécie et une cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite. La CAPK a été liée à une mutation du gène JUP codant pour la plakoglobine. La plakoglobine est un composant important des complexes d’adhésion cellule-cellule et cellule-matrice de nombreux tissus, y compris la peau et les jonctions cardiaques. Elle joue également un rôle dans la signalisation de la formation des jonctions desmosomales. Les mutations du gène de la plakoglobine peuvent conduire à un détachement des myocytes cardiaques, entraînant la mort des myocytes. Les mutations de la plakoglobine peuvent également conduire à une fragilité des jonctions desmosomales dans les tiges capillaires, expliquant le phénotype clinique des cheveux laineux.
Il a été démontré que la normalisation des niveaux de plakoglobine restaure la fonction cardiaque chez la souris et pourrait être une approche thérapeutique viable pour améliorer les manifestations cardiaques, et autres, de cette maladie.
