L’amlodipine meilleure que le lisinopril ?

L’essai ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) a comparé chez >30 000 patients hypertendus à haut risque les effets sur la maladie coronarienne de 3 stratégies de traitement : (1) à base de chlorthalidone, un diurétique, (2) d’amlodipine, un inhibiteur calcique, et (3) de lisinopril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), respectivement.1 Parrainée par le National Heart, Lung, and Blood Institute, l’étude ALLHAT se distingue par le fait qu’aucune différence n’a été observée dans l’incidence du critère d’évaluation principal, à savoir la combinaison d’une maladie coronarienne mortelle et d’un infarctus aigu du myocarde.1 Il n’est donc pas surprenant que l’attention du consortium ALLHAT se soit portée sur les critères d’évaluation secondaires, tels que les accidents vasculaires cérébraux, ou sur les composantes vaguement définies2 des critères d’évaluation secondaires, telles que l’insuffisance cardiaque. Au bout du compte, les investigateurs de l’étude ALLHAT ont fondé leurs principales conclusions sur des événements qu’ils considéraient, au début de l’essai, comme des « données non scientifiques qui, au mieux, confirmeront ou compléteront le critère d’évaluation principal ».3 Plus important encore, ce qui n’était pas identique dans les trois groupes de traitement, c’était la pression artérielle en cours de traitement, malgré des tentatives vigoureuses pour titrer et combiner les médicaments de l’étude afin d’atteindre une pression artérielle de <140 mm Hg de pression systolique et de 90 mm Hg de pression diastolique.1 Ces caractéristiques saillantes de l’étude ALLHAT doivent être gardées à l’esprit chaque fois que l’on tente d’interpréter les résultats de cet essai historique.

Dans ce numéro de Hypertension, Leenen et al4 ont publié une analyse post hoc, dans laquelle ils ont effectué une comparaison directe des résultats cardiovasculaires et autres parmi les 18 102 participants de l’étude ALLHAT assignés de manière aléatoire à l’amlodipine ou au lisinopril. Conformément aux rapports précédents1, l’incidence du critère d’évaluation coronarien primaire et la mortalité totale et cardiovasculaire étaient similaires dans les deux groupes. Cependant, les patients assignés au hasard au lisinopril présentaient des risques plus élevés d’accident vasculaire cérébral, de maladie cardiovasculaire combinée, de saignement gastro-intestinal et d’œdème de Quincke, tandis que le risque d’insuffisance cardiaque était plus élevé dans le groupe amlodipine.4 L’excès de risque cardiovasculaire était particulièrement apparent chez les femmes et les patients noirs. Leenen et al4 ont conclu que « compte tenu de l’ensemble des critères d’évaluation de l’étude ALLHAT, l’amlodipine semblait présenter des avantages par rapport au lisinopril. » Il s’agit d’une déclaration provocatrice qui est conforme à la littérature publiée (tableau) et qui est susceptible d’ébranler, sinon de briser, le halo entourant les inhibiteurs de l’ECA. Les conclusions de Leenen et al4 soulignent la difficulté de combler le fossé entre les concepts pathogéniques scientifiquement attrayants basés sur des modèles expérimentaux5 et la réalité clinique qui compte pour les patients, c’est-à-dire la survie sans événement.

Les investigateurs de l’étude ALLHAT ont attribué au moins une partie des meilleurs résultats cardiovasculaires obtenus avec l’amlodipine par rapport au lisinopril à la réduction plus prononcée de la pression artérielle sous l’effet de l’inhibiteur calcique, en particulier chez les femmes et les patients noirs4. L’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study)6 et l’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study)7 ont lancé la notion de bénéfice au-delà de la baisse de la pression artérielle, bien que dans les deux essais, la pression artérielle systolique ajustée à la ligne de base lors de la dernière visite ait été significativement plus basse chez les patients affectés au hasard à l’inhibiteur de l’ECA (3.0 mm Hg ; P<0,001)6 ou au bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II (1,3 mm Hg ; P=0,017)7 que chez ceux qui avaient reçu le placebo6 ou l’aténolol,7 respectivement. L’accident vasculaire cérébral est la complication de l’hypertension qui est le plus directement liée au niveau de pression artérielle.8 Il n’est pas surprenant que les analyses de métarégression publiées par nous9,10 et d’autres chercheurs11 aient démontré que, conformément aux études d’observation prospectives à grande échelle12 et également aux essais cliniques randomisés, de petits gradients dans la pression artérielle systolique atteinte expliquent la plupart des différences dans les résultats cardiovasculaires. Une analyse de métarégression actualisée13 a pris en compte non seulement les différences de pression artérielle systolique atteinte entre les groupes assignés de manière aléatoire dans les essais cliniques, mais aussi la classe de médicaments, l’interaction entre la pression systolique en cours de traitement et la classe de médicaments, l’âge au moment de la randomisation, l’année de publication et la durée du suivi. Les résultats actualisés ont corroboré le fait que la réduction de la pression artérielle était de loin le déterminant le plus important du résultat cardiovasculaire13. Conformément aux résultats actuels de l’étude ALLHAT, les inhibiteurs calciques comparés aux inhibiteurs de l’ECA ont apporté un léger avantage indépendant de la pression artérielle (&14% ; P=0,042) dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux, et il en est de même pour les inhibiteurs de l’ECA comparés aux inhibiteurs calciques en ce qui concerne les maladies coronariennes (&10% ; P=0,028).13 L’observation selon laquelle l’incidence du critère d’évaluation primaire était similaire dans les 2 groupes de traitement dans l’étude de Leenen et al4 pourrait être interprétée comme une preuve indirecte suggérant que le traitement à base de lisinopril conférait un plus grand bénéfice cardiaque que le traitement initié par l’amlodipine.

En 2003, la Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration a remarqué que pour chaque résultat autre que l’insuffisance cardiaque, les différences entre les groupes randomisés dans les résultats cardiovasculaires étaient directement liées à la pression artérielle systolique atteinte.11 Cependant, l’absence d’association parmi les 34 essais examinés était principalement due au bruit de 4 d’entre eux qui comparaient les inhibiteurs calciques au placebo. La statistique récapitulative rompant la relation incluait les résultats d’un essai de prévention primaire chez des patients âgés et de 3 études de prévention secondaire chez des patients diabétiques souffrant de dysfonctionnement rénal ou chez des patients à haut risque souffrant de maladie coronarienne.11 Des différences substantielles dans les mécanismes pathogéniques provoquant l’insuffisance ventriculaire gauche dans des conditions aussi hétérogènes jettent un doute sur la conclusion proposée d’absence d’association entre la prévention de l’insuffisance cardiaque et le niveau de pression artérielle systolique atteint.11 Dans l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 et dans l’étude A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION),15 les risques relatifs d’insuffisance cardiaque étaient légèrement (hazard ratio : 0.84 ; IC à 95 % : 0,66 à 1,05 ; P=0,13)14 ou significativement (rapport des risques : 0,71 ; IC à 95 % : 0,54 à 0,94 ; P=0,015)15 plus faibles pour les CCB par rapport à l’aténolol14 ou au placebo15 et suivaient les gradients de pression artérielle systolique, s’élevant à 2,7 mm Hg14 et 6,0 mm Hg,15 respectivement. En accord avec les données épidémiologiques liant l’insuffisance cardiaque à l’hypertension, ces observations14,15 suggèrent que l’abaissement de la pression artérielle par un CCB ou toute autre classe d’agents antihypertenseurs contribue à la prévention de la dysfonction ventriculaire gauche.

Ce qui est remarquable, c’est que dans l’essai ALLHAT,1,4 ainsi que dans l’essai VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial),16 l’insuffisance cardiaque, contre le gradient de pression artérielle, est survenue plus fréquemment sous amlodipine que sous lisinopril1,4 ou valsartan16. Cela pourrait indiquer soit que, pour une baisse donnée de la pression artérielle, les bloqueurs du système rénine-angiotensine sont plus puissants pour prévenir l’insuffisance cardiaque que les inhibiteurs calciques, soit que la pression artérielle est un prédicteur moins important de l’insuffisance cardiaque congestive que de l’infarctus du myocarde et de l’accident vasculaire cérébral. Cependant, dans les deux essais,1,4,16 les estimations de Kaplan-Meier pour l’insuffisance cardiaque n’ont commencé à diverger qu’après 2 à 3 ans, lorsque, par rapport au bras amlodipine, une plus grande proportion de patients affectés de manière aléatoire à l’inhibiteur de l’ECA1,4 ou au bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II16 avaient arrêté le traitement alternatif de première intention, étaient passés de l’un à l’autre et/ou recevaient un traitement combiné, y compris des médicaments antihypertenseurs de deuxième intention.

La plupart des cliniciens considèrent les inhibiteurs de l’ECA comme des médicaments antihypertenseurs bien tolérés. De façon inattendue, dans le rapport actuel de l’étude ALLHAT, l’adhésion au traitement randomisé était significativement plus faible dans le groupe lisinopril que dans le groupe amlodipine (à 5 ans, 72,6 % contre 80,4 %). La persistance était la plus faible chez les femmes et les Noirs. La raison de cette différence n’est pas claire mais il est probable qu’elle soit due à des effets indésirables, fréquemment une toux sèche sous IEC et un œdème de la cheville sous CCB. Pour les médicaments qui sont utilisés par les patients hypertendus pendant des décennies, la sécurité à long terme est une préoccupation primordiale. L’angioedème est un événement indésirable bien documenté mais rare chez les patients prenant des inhibiteurs de l’ECA. Il peut apparaître de quelques heures à 8 ans après la première prise d’un inhibiteur de l’ECA. Malheureusement, un délai médian de 10 mois peut s’écouler avant l’apparition de l’œdème de Quincke et le retrait de l’inhibiteur de l’ECA.17 Cet événement indésirable potentiellement mortel a été observé chez 38 patients du groupe lisinopril, mais seulement chez 3 patients affectés au hasard à l’amlodipine. Dans le groupe lisinopril, les taux étaient de 0,72 % chez les Noirs et de 0,26 % chez les non-Noirs. Bien que les décès dus à l’œdème de Quincke soient extrêmement rares, il faut considérer que, comme 30 à 40 millions de patients dans le monde sont exposés aux inhibiteurs de l’ECA, cette classe de médicaments pourrait être responsable de plusieurs centaines de décès par an18. Le fait qu’il ne s’agit pas de chiffres hypothétiques est souligné par les cas d’angio-oedème mortel observés dans les études ALLHAT1,4 et HOPE6, ainsi que par un rapport récent du bureau d’un seul coroner décrivant 7 cas d’asphyxie associés aux inhibiteurs de l’ECA sur une période de seulement 3 ans.19

Enfin, comment les cliniciens doivent-ils traduire les nouveaux résultats de l’étude ALLHAT dans leur pratique quotidienne ? Avant tout, ils doivent être conscients que l’hypertension artérielle est un facteur de risque réversible, des niveaux plus bas entraînant moins d’accidents vasculaires cérébraux et de crises cardiaques. En outre, plusieurs essais marquants, en plus de ceux énumérés dans le tableau (pour une revue, voir référence 10), ont prouvé sans ambiguïté que les inhibiteurs calciques sont des médicaments antihypertenseurs puissants, efficaces et sûrs et qu’ils peuvent être prescrits aux patients à haut risque comme médicaments de première intention pour des indications qui étaient jusqu’à présent dominées par les inhibiteurs du système rénine-angiotensine. Enfin, les études d’observation, qui sont sujettes au biais de l’observateur, ne doivent jamais être prises pour argent comptant, même si elles font les gros titres des médias médicaux et non professionnels et même si, dans certains cas, elles peuvent être génératrices d’hypothèses. L’analyse de Leenen et al4 met définitivement fin à ce qu’on a appelé la controverse sur le CCB, qui a prospéré pendant plus d’une décennie. Seuls les essais randomisés fournissent des preuves suffisamment solides pour être utiles dans la prise en charge des patients hypertendus, qui représentent déjà actuellement 20 à 30% de la population mondiale, une proportion qui devrait augmenter régulièrement au cours des prochaines décennies.

Les opinions exprimées dans cet éditorial ne sont pas nécessairement celles des rédacteurs ou de l’American Heart Association.

Notes de bas de page