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L’année prochaine marquera le centenaire de la découverte de l’insuline par le chirurgien canadien Frederick Banting et l’étudiant en médecine Charles Best, qui ont isolé de façon célèbre les sécrétions des cellules des îlots de Langerhans en 1921. Depuis, l’insuline destinée à traiter le diabète a connu de multiples évolutions, depuis les premières formulations à base de bœuf et de porc, jusqu’à l’introduction de la première insuline « humaine » synthétique en 1978, en passant par les analogues de l’insuline humaine à action rapide et à action prolongée introduits au milieu des années 1990.
Aujourd’hui, il existe six principaux types d’insuline produits par les trois fabricants d’insuline desservant le marché américain, chacun variant par son début, son pic et sa durée d’action : l’insuline à action rapide, à action courte ou « régulière », l’insuline à action intermédiaire, à action longue, à action ultra-longue et l’insuline « prémélangée », une combinaison de formulations à action intermédiaire et à action courte. Une insuline asparte injectable à action rapide (Fiasp, Novo Nordisk), décrite comme la seule insuline de repas sans recommandation de dosage préprandial, a été approuvée pour les enfants diabétiques dès l’âge de 2 ans en janvier.
« Nous voyons des insulines plus rapides qui imitent mieux notre production d’insuline, il est donc plus facile de gérer le glucose avec des formulations qui durent plus longtemps et n’ont pas de pics », a déclaré à Endocrine Today Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, spécialiste en pharmacie clinique et coordinatrice du programme de surveillance du glucose en continu dans le département d’endocrinologie, de diabète et de métabolisme du Cleveland Clinic Diabetes Center. « En plus de cela, la technologie du diabète s’est considérablement améliorée. Avec de meilleures pompes, des CGM plus précis et des stylos intelligents qui enregistrent les doses d’insuline, nous avons parcouru un long chemin, même au cours des 10 dernières années. »
Pour autant, aucune insuline actuellement disponible n’imite parfaitement la production physiologique de l’hormone par le corps, et les chercheurs continuent de chercher de meilleures formulations qui n’impliquent pas d’injection sous-cutanée.
« Si vous donnez de l’insuline par voie sous-cutanée, même les formulations les plus rapides ne commencent pas à augmenter avant 10 à 15 minutes et n’atteignent pas leur pic avant environ une heure, puis retombent et sont disparues après environ 2 à 4 heures », a déclaré David M. Nathan, MD, directeur du Massachusetts General Hospital Diabetes Center et professeur de médecine à la Harvard Medical School, à Endocrine Today. « La limite de tous ces médicaments est que nous les injectons toujours par voie sous-cutanée. C’est la principale cause du retard d’action. Ils doivent être absorbés du tissu adipeux vers le système vasculaire. Peu importe la « rapidité » avec laquelle ils sont fabriqués, peu importe les modifications qu’ils apportent, il y a toujours cette barrière. »
Plusieurs avancées de pointe dans les méthodes d’administration d’insuline non injectable pourraient offrir aux personnes diabétiques de nouveaux moyens de gérer la maladie et de mieux contrôler la réponse glycémique. De nouvelles recherches issues d’une étude de phase 2b suggèrent qu’une formulation d’insuline orale est maintenant plus proche que jamais de devenir une réalité, et un patch d’insuline « intelligent » de la taille d’une pièce de monnaie s’est avéré prometteur dans de récentes études animales.
Une nouvelle insuline basale à action super-longue – dosée sous forme d’une injection hebdomadaire – est également en début de développement.
« Les chercheurs essaient maintenant de peaufiner l’insuline, car que faire d’autre ? » George Grunberger, MD, FACP, FACE, président du Grunberger Diabetes Institute à Bloomfield Hills, Michigan, a déclaré à Endocrine Today. « Une fois que vous avez une préparation comme l’insuline degludec , dont il est prouvé qu’elle dure jusqu’à 42 heures, comment pouvez-vous faire mieux ? La question que je pose est la suivante : devons-nous encore nous injecter pour gérer le diabète ? Ma réponse est : pas nécessairement. En ce qui concerne l’avenir de l’administration d’insuline, nous ne le savons pas encore. Nous ne savons pas ce qui va arriver sur le marché. »
Promesse des pilules d’insuline
L’administration orale est le moyen le plus simple et le moins invasif de délivrer de nombreux produits pharmaceutiques, mais de nombreux agents, y compris l’insuline, ne peuvent pas survivre au passage dans l’estomac ou le tractus gastro-intestinal (GI), a déclaré Grunberger.
« Mère nature ne veut pas que votre tractus GI absorbe de grosses molécules », a déclaré Grunberger. « Il y a beaucoup de choses là-bas qui servent d’obstacles aux injections orales de peptides et de protéines. Ces obstacles sont construits pour nous protéger… pour s’assurer que rien ne passe qui n’appartient pas au tube digestif. Pendant des décennies, les gens ont essayé de trouver d’autres moyens de gérer cela, et il existe des approches fascinantes qui tentent de supprimer ou de diminuer ces barrières. »
Une solution possible a été inspirée par la capacité de la tortue léopard à se réorienter passivement. Les chercheurs financés par le NIH ont mis au point un applicateur ingérable, auto-orienté et à l’échelle du millimètre, ou SOMA, qui se positionne de manière autonome pour s’engager dans le tissu GI et injecter de l’insuline, a déclaré Grunberger. Dans un article publié en février 2019 dans Science, les chercheurs ont écrit que la capsule orale déploie des milliposts fabriqués à partir de principes pharmaceutiques actifs directement à travers la muqueuse gastrique tout en évitant la perforation. Des études in vivo menées sur des rats et des porcs soutiennent la sécurité de l’applicateur et, en utilisant l’insuline comme médicament modèle, ont démontré que le dispositif SOMA délivre des niveaux plasmatiques d’ingrédients pharmaceutiques actifs comparables à ceux obtenus avec l’administration sous-cutanée de millipost, écrivent les chercheurs.
« Vous avez cette capsule, et à l’intérieur il y a une aiguille à ressort, et sur elle se trouve de l’insuline comprimée et lyophilisée », a déclaré Grunberger. « Lorsque vous l’avalez, elle atterrit dans le bon sens et l’aiguille se retrouve sur la muqueuse gastrique, puis l’insuline est injectée dans l’organisme et l’enveloppe extérieure est dissoute ». Nous verrons où ce dispositif aboutira. »
Une capsule d’insuline orale est en cours de développement par Oramed Pharmaceuticals. En février, la société a annoncé les résultats de sécurité et d’efficacité de la dernière cohorte de son essai de phase 2b, montrant que le principal candidat à l’insuline orale, ORMD-0801, a atteint son critère d’évaluation principal, démontrant que les participants atteints de diabète de type 2 qui ont reçu des doses de 8 mg une fois par jour et deux fois par jour ont obtenu des réductions statistiquement significatives de l’HbA1c par rapport aux valeurs de départ. En annonçant les résultats, la société a noté qu’aucun événement indésirable grave lié au médicament n’a été observé et qu’il n’y a pas eu d’hypoglycémie.
Les données d’Oramed ouvrent la voie aux discussions de la FDA concernant un essai de phase 3. Le médicament a le potentiel d’être la première capsule d’insuline orale commerciale pour le traitement du diabète.
« Cela fonctionne, du moins si l’on juge les résultats de première ligne », a déclaré Grunberger. « Ils affirment que, par rapport au placebo, la capsule d’insuline orale a réduit l’HbA1c d’un 0,6 % cliniquement significatif. C’est l’un de ces efforts, et nous verrons s’il aboutit en clinique ».
Un comprimé d’insuline orale a été recherché par Novo Nordisk. La société a rapporté les résultats d’un essai de phase 2, 8 semaines, randomisé, en double aveugle, doublement contrôlé, avec l’insuline orale 338 (I338), un analogue de l’insuline basale à action prolongée sous forme de comprimé avec le caprate de sodium comme agent d’absorption. Dans une étude publiée en mars 2019 dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, les chercheurs rapportent que l’I338 a amélioré en toute sécurité la réponse glycémique de 25 adultes insulino-naïfs atteints de diabète de type 2, sans preuve de différence par rapport à l’insuline glargine administrée par voie sous-cutanée.
La poursuite du développement a été interrompue parce que les doses d’insuline I338 étaient élevées et la production des quantités requises d’I338 a été jugée non viable commercialement.
« Le coût est un autre obstacle ici », a déclaré Isaacs. « Parce qu’une grande partie de l’insuline est décomposée dans le tube digestif, vous devez avoir des quantités plus élevées. Pour ce qui pourrait être 10 U, vous pouvez avoir besoin de 100 U d’insuline dans une formulation orale. C’est similaire à ce que nous avons vu avec le semaglutide oral, le premier agoniste oral du récepteur du GLP-1. Il s’agit d’une dose plus élevée, jusqu’à 14 mg, contre 1 mg pour la version injectable, et elle doit être prise d’une manière spéciale, 30 minutes avant de manger. Il y a des astuces pour que les formulations orales fonctionnent. »
D’autres questions doivent également être prises en compte avec les formulations orales, selon Susan Cornell, PharmD, CDCES, membre du comité de rédaction d’Endocrine Today et directrice associée de l’éducation expérientielle et professeur associé de pratique pharmaceutique au Midwestern University Chicago College of Pharmacy.
« Il y a des entreprises qui travaillent sur ce sujet, mais maintenant vous avez cette pilule – vraiment, un dispositif de livraison – à l’intérieur de votre corps », a déclaré Cornell à Endocrine Today. « La première question serait de savoir si cela va faire du mal. Ensuite, lorsque le corps élimine le dispositif, que se passe-t-il dans l’environnement ? Certains de ces dispositifs contiennent du métal. Ils se retrouvent dans le système d’eau. Nous menons une campagne sur le bisphénol A (BPA) et les bouteilles d’eau, mais un tel dispositif pourrait être tout aussi nocif, voire pire. Nous devons aussi garder la sécurité à l’esprit. »
Insuline inhalée
Une insuline inhalée à action rapide pendant le repas (Afrezza, MannKind), approuvée par la FDA en 2015 pour améliorer la réponse glycémique chez les personnes atteintes de diabète de type 1 et de type 2, est connue pour sa capacité à traiter l’hyperglycémie postprandiale, a déclaré Grunberger. Le médicament, qui commence à agir 12 à 15 minutes après l’inhalation, a été approuvé près d’une décennie après que la première insuline humaine native en poudre approuvée par la FDA (Exubera, Pfizer) ait été retirée du marché en 2007 en raison de faibles ventes.
« MannKind utilise sa technologie Technosphere pour délivrer l’insuline directement dans les poumons », a déclaré Grunberger. « L’idée ici est un dispositif plus convivial pour le patient. Lorsque vous faites pénétrer l’insuline dans les poumons, il y a une couche d’une cellule entre le sac d’air et la circulation, donc cela fonctionne très rapidement. Cela peut réduire la crainte de toute hyperglycémie postprandiale. »
L’insuline inhalée présente toutefois certaines des mêmes limites qu’une formulation orale, selon Irl B. Hirsch, MD, professeur de médecine à la faculté de médecine de l’Université de Washington à Seattle.
« Il y a tellement de difficultés à faire pénétrer suffisamment d’insuline », a déclaré Hirsch à Endocrine Today. « Même alors, une fois que vous avez quelque chose, vous construisez des usines pour la quantité d’insuline dont vous avez besoin, parce que vous allez avoir besoin d’une très grande quantité. Même lorsque nous utilisons Afrezza maintenant, il faut beaucoup de poudre d’insuline pour obtenir un peu d’insuline dans le système. »
Oral-lyn, un spray d’insuline buccal (Generex), reste également en développement. En 2015, le Center for Molecular Design and Preformulations de l’Université de Toronto a amélioré la formulation d’Oral-lyn afin de la rendre plus attrayante pour les personnes atteintes de diabète et les partenaires commerciaux potentiels, a déclaré Grunberger. Les changements comprenaient une augmentation de la biodisponibilité de l’insuline dans le produit et une réduction du nombre de pulvérisations nécessaires pour obtenir un contrôle efficace du glucose prandial.
Cette année, le centre de recherche sur le diabète NuGenerex a accéléré le développement de l’Oral-lyn-2 reformulé pour le diabète de type 2 et de l’Altsulin pour le traitement du diabète de type 1, a déclaré Grunberger, ajoutant que les programmes devraient commencer au premier trimestre 2020.
Malgré les progrès, l’adoption de l’insuline inhalée a été faible, a déclaré Isaacs.
« L’insuline inhalée est probablement sous-utilisée », a déclaré Isaacs. « Nous ne pouvons pas les utiliser dans les pompes à insuline, c’est donc un obstacle. Les personnes qui fument ou qui sont asthmatiques ne peuvent pas l’utiliser. Le dosage est également différent, ce qui peut avoir un rapport avec le niveau de confort de la personne. Certaines personnes ne le connaissent tout simplement pas, et il faut aussi le doser fréquemment. Nous pouvons l’utiliser en complément d’autres insulines ; il est excellent pour corriger l’hyperglycémie. Ce n’est pas pour tout le monde. »
Patch d’insuline « intelligent »
En février, des chercheurs de l’UCLA, de l’école de médecine de l’Université de Caroline du Nord et du MIT ont annoncé le test réussi d’un patch intelligent d’administration d’insuline qui pourrait un jour surveiller et gérer les niveaux de glucose des personnes diabétiques et administrer la dose d’insuline nécessaire.
Dans une étude de preuve de concept publiée dans Nature Biomedical Engineering en février, Jicheng Yu, un doctorant du département conjoint de génie biomédical de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et de l’Université d’État de Caroline du Nord à Raleigh, et ses collègues ont rapporté que le patch transdermique amovible, portant des micro-aiguilles chargées d’insuline et une matrice polymère non dégradable sensible au glucose, s’est avéré réguler le glucose chez des souris et des miniporcs déficients en insuline.
« Dans des conditions d’hyperglycémie, les unités d’acide phénylboronique au sein de la matrice polymère forment de manière réversible des complexes glucose-boronate qui – en raison de leur charge négative accrue – induisent le gonflement de la matrice polymère et affaiblissent les interactions électrostatiques entre l’insuline chargée négativement et les polymères, favorisant la libération rapide de l’insuline », écrivent les chercheurs.
« Le patch d’insuline intelligent tire parti de la chimie pour libérer l’insuline parallèlement aux fluctuations du glucose », a déclaré à Endocrine Today John Buse, MD, PhD, directeur du Centre du diabète, directeur de l’Institut des sciences translationnelles et cliniques de Caroline du Nord, doyen associé exécutif pour la recherche clinique à l’École de médecine de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et chercheur principal de l’étude. « Les résultats obtenus dans les modèles de diabète chez la souris et le porc sont impressionnants ».
Les chercheurs demandent maintenant l’approbation de la FDA pour mener des essais cliniques chez l’homme.
« S’il est traduit avec succès chez l’homme, il pourrait réduire considérablement le fardeau du traitement à l’insuline », a déclaré Buse. « Cet effort nécessitera de peaufiner la formulation pour l’adapter à l’application chez les personnes atteintes de diabète de type 1 et de type 2, puis de démontrer la sécurité et l’efficacité. Nous sommes optimistes quant à la réussite de cet effort, mais cela prendra du temps. »
La formulation hebdomadaire
PhaseBio développe le PE0139, une insuline basale dite à action super-longue pour les personnes diabétiques, dosée en injection hebdomadaire unique. Le PE0139 est une molécule d’insuline native entièrement mature (chaînes B et A) génétiquement fusionnée à un biopolymère de type élastine (ELP). Le composé est fabriqué à l’aide du système d’expression Escherichia coli à base d’ELP de PhaseBio, où le repliement du médicament se produit naturellement dans le cytosol, selon la société.
« C’est essentiellement comme un hexamère sous stéroïdes qui va se libérer lentement au cours d’une semaine », a déclaré Cornell. « Nous proposons actuellement des combinaisons à dose fixe d’insuline avec des agonistes des récepteurs GLP-1, mais elles sont quotidiennes. Si nous disposons d’une insuline à dose unique hebdomadaire et que nous pouvons l’associer à un agoniste du récepteur GLP-1 à dose unique hebdomadaire, imaginez cela. Pour moi, c’est le produit final excitant à venir, en termes de molécule. »
La société a déclaré que la formulation simple facilite la coformulation avec les agonistes des récepteurs GLP-1, y compris le GLP-1 propriétaire de PhaseBio, PB1023, et d’autres agonistes des récepteurs GLP-1.
« Lorsque vous entendez parler d’insuline hebdomadaire, il y a des préoccupations concernant la posologie, car elle dure si longtemps dans le corps, donc il y a des préoccupations concernant son titrage », a déclaré Isaacs. « Nous avons vu avec l’insuline dégludec, qui a une longue demi-vie, que cela a effectivement réduit l’incidence de l’hypoglycémie et permet une plus grande flexibilité avec la posologie, où l’on n’a pas à se soucier des doses manquées. L’insuline hebdomadaire pourrait présenter une bonne opportunité, surtout si l’on considère l’amélioration de l’observance que nous constatons avec les agonistes hebdomadaires des récepteurs GLP-1. Je suis enthousiaste à ce sujet. »
Optimisation des dispositifs de traitement du diabète
Alors que les nouvelles avancées en matière d’insuline progressent dans le pipeline de développement, c’est la technologie optimisée – pompes, CGM, systèmes hybrides d’administration d’insuline en boucle fermée – qui peut offrir les plus grandes améliorations pour la personne diabétique à l’heure actuelle, a déclaré Nathan.
« À ce stade, c’est un raffinement de la façon dont nous administrons l’insuline qui est nécessaire », a déclaré Nathan. « Des insulines plus rapides seraient-elles meilleures ? Oui, mais je crois que l’amélioration serait marginale. Nous devons terminer le travail qui a déjà été entamé – en mettant plus d’efforts dans la livraison pour rendre le diabète de type 1 plus sûr et rendre ces thérapies plus accessibles pour tout le monde. »
Hirsch est d’accord, notant que les progrès dans la livraison d’insuline en boucle fermée continueront à rendre toute la technologie du diabète plus automatisée.
« Ce que nous voulons voir dans le diabète de type 1, c’est tout automatisé, même automatisé pour les personnes qui décident de ne pas porter de pompe », a déclaré Hirsch. « Le capteur indique au patient la quantité d’insuline à prendre, et le patient n’a pas besoin d’être aussi précis dans son comptage des glucides. Si vous dites à un stylo intelligent que vous allez faire un gros repas, le stylo sait quelle quantité d’insuline donner. Est-ce que je pense qu’une insuline à action ultra-ultra-rapide – plus rapide que ce que nous avons actuellement sur le marché – améliorera encore les choses ? C’est possible, mais nos insulines actuelles seront probablement assez bonnes pour la plupart des gens. »
Hirsch a déclaré que les objectifs de la prochaine décennie devraient se concentrer sur l’amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de diabète tout en travaillant à améliorer l’accessibilité et le coût de l’insuline.
« Nous n’avons pas à fabriquer une insuline « parfaite » », a déclaré Hirsch. « Si nous avons, comme objectif, une glycémie identique à celle d’une personne non diabétique, nous n’y arriverons jamais. En revanche, faire en sorte qu’une personne diabétique ait un contrôle extrêmement bon, avec presque pas d’hypoglycémie, un temps d’action de 80 à 90 % et un HbA1c presque toujours inférieur à 7 %, ce sont des objectifs beaucoup plus réalisables pour les dix prochaines années. » – par Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Pour plus d’informations :
- John Buse, MD, PhD, peut être joint à l’école de médecine de l’Université de Caroline du Nord, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172 ; courriel : [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, peut être jointe au 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515 ; courriel : [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, peut être joint au Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302 ; courriel : [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, peut être joint au UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109 ; courriel : [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, peut être jointe au Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave…, Cleveland, OH 44195 ; courriel : [email protected] ; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, peut être joint au Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114 ; courriel : [email protected].
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