Introduction
La prévalence du syndrome métabolique est considérée comme une épidémie croissante dans les pays du monde entier, et se caractérise par diverses conditions médicales, notamment l’obésité viscérale, l’hyperglycémie, la résistance à l’insuline, l’hypertension et la dyslipidémie.1 Les séquelles de cette condition augmentent le risque de maladies cardiovasculaires et neurologiques et la mortalité accrue. Sa physiopathologie est associée à une dérégulation redox, à une inflammation excessive et à une perturbation de l’homéostasie cellulaire.2 Il n’existe aucun médicament approuvé pour prévenir ou traiter le syndrome métabolique. Les modifications du régime alimentaire et du mode de vie, notamment la restriction calorique et l’exercice physique, sont actuellement recommandées et, si elles sont mises en œuvre, elles peuvent être efficaces.3 Cependant, le stress de la vie quotidienne, le manque de temps et une motivation insuffisante sont souvent cités comme des raisons qui empêchent les gens d’apporter des modifications suffisantes jusqu’à ce qu’ils développent des symptômes. Néanmoins, même après l’apparition des symptômes, de nombreuses personnes ne font pas les changements nécessaires et, en corollaire, développent les maladies associées qui auraient pu être évitées.4
Il a été démontré que l’hydrogène moléculaire (gaz H2) atténue le stress oxydatif, améliore la fonction cellulaire et réduit l’inflammation chronique,5 dont beaucoup sont associés à la pathologie et à l’étiologie du syndrome métabolique et de ses maladies associées.1 L’hydrogène moléculaire module la transduction des signaux, les cascades de phosphorylation des protéines, l’expression des gènes, l’autophagie, l’expression des miARN, et a également d’importants effets métaboliques.5,6 L’H2 peut induire la voie de signalisation Keap1/Nrf2,7 promouvoir la biogénèse mitochondriale,8 et la réponse cytoprotectrice mitochondriale aux protéines non pliées.9 Il a été proposé que l’H2 agisse comme un mimétique de l’exercice et un adaptogène redox via l’activation des voies hormétiques.10
L’inhalation de gaz H2 a supprimé les lésions cérébrales induites par une occlusion de l’artère cérébrale moyenne chez les rats,11 et a amélioré les scores cognitifs et réduit les lésions cérébrales chez les patients ayant subi un infarctus cérébral aigu.12 En outre, il a été démontré que le gaz H2 dissous dans l’eau pour obtenir de l’eau riche en H2 (HRW) avait des effets thérapeutiques et ergogéniques dans des études précliniques et cliniques10,13, notamment sur les déficiences cognitives légères14, le syndrome métabolique15 et les exercices sous-maximaux10,16,17 . Par exemple, comme l’illustre la revue récente,5 l’H2 atténue les cardiopathies radio-induites et les lésions d’ischémie-reperfusion myocardiques chez le rat en diminuant l’inflammation, l’apoptose, le stress sarcoplasmique et oxydatif, et en régulant les microARN et l’autophagie.5 Chez les souris knock-out APOE, l’ingestion de HRW a empêché le développement de l’athérosclérose,18 et l’H2 a également protégé contre l’hypertrophie et le dysfonctionnement cardiaques induits par les médicaments19.
Cependant, la plupart des études sur l’HRW ont été menées à l’aide de concentrations relativement faibles d’H2.20 Par exemple, une étude précoce dans un modèle murin de la maladie de Parkinson21 a suggéré qu’une faible concentration d’H2 (≈40 μM) pourrait être aussi efficace qu’une concentration plus élevée d’H2 (≈800 μM). Cependant, même cette concentration plus élevée d’H2 n’était pas assez élevée pour entraîner des augmentations détectables de la concentration d’H2 dans le cerveau.22 Il a ensuite été déterminé que la sécrétion de ghréline gastrique neuroprotectrice induite par l’H2, qui, en tant que 2e messager, médiait les effets neuroprotecteurs de l’HRW.22 Cependant, le mécanisme semble plus compliqué puisque les effets protecteurs de l’HRW ont encore été observés dans un modèle de souris ghréline-KO de la maladie de Parkinson.23 Néanmoins, il semble qu’une concentration plus élevée d’H2 soit au moins aussi efficace, et souvent plus efficace, qu’une concentration plus faible d’H2. Par exemple, il a été démontré que l’hydrogène à haute concentration produit par le magnésium était plus efficace que l’H2 à faible concentration contenu dans l’eau alcaline ionisée pour atténuer la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) chez les souris soumises à un régime riche en graisses.24 De même, dans le cadre d’une étude pilote contrôlée et randomisée chez des patients atteints de NAFLD, nous avons constaté que l’HRW à haute concentration réduisait significativement la graisse hépatique mesurée par imagerie par résonance magnétique à double écho.25 En outre, la supplémentation en HRW à forte concentration chez des femmes d’âge moyen en surpoids a réduit de manière significative le pourcentage de graisse corporelle et diminué les niveaux d’insuline à jeun.26 Outre l’importance de la concentration en H2, la durée d’utilisation est également un facteur important. Bien que l’HRW ait été étudié chez des sujets présentant un syndrome métabolique potentiel pendant une durée maximale de 10 semaines, aucune étude n’a déterminé l’effet à long terme (24 semaines) de l’HRW à haute concentration dans cette population. Malgré la capacité de l’hydrogène à induire ostensiblement l’hormèse, et donc à provoquer potentiellement des effets indésirables, il n’existe aucune étude, que ce soit sur des cellules, des animaux ou des humains, même à des doses très élevées, où des effets indésirables évidents ont été signalés10. Nous avons donc évalué les effets d’une intervention de 24 semaines avec HRW à haute concentration sur la composition corporelle, les profils lipidiques sanguins et les biomarqueurs de l’inflammation chez les hommes et les femmes atteints du syndrome métabolique.
Méthodes et sujets
Sixante sujets d’ethnie indienne (30 hommes et 30 femmes ; âge 43,2 ± 10,0 ans) atteints du syndrome métabolique ont été recrutés pour participer à cet essai interventionnel en double aveugle, contrôlé par placebo. Les sujets ont participé à cette étude s’ils répondaient à au moins trois des cinq critères d’inclusion, notamment la préhypertension/hypertension (pression artérielle systolique > 130 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 85 mmHg), prédiabète/diabète (glycémie à jeun > 110 mg/dL), obésité centrale (tour de taille > 90 cm pour les hommes, et tour de taille > 80 cm pour les femmes), et dyslipidémie (lipoprotéines de haute densité < 40 mg/dL pour les hommes et < 50 mg/dL pour les femmes ; triglycérides > 200 mg/dL). Les critères d’exclusion comprenaient le cancer, la dysenterie chronique, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, l’accident vasculaire cérébral, l’infarctus du myocarde, la grossesse ou l’utilisation de contraceptifs et d’autres maladies chroniques. L’étude a été menée à Moradabad, en Inde, et tous les participants ont été recrutés par distribution de brochures, par les journaux locaux et par des annonces sur les tableaux d’affichage des hôpitaux. Une autorisation éthique a été obtenue auprès du comité d’éthique de l’hôpital et de l’institut de recherche Hallberg (Moradabad), et l’essai a été enregistré auprès du Drug Controller of India (Clinical Trial Registration #2018/03/012487). Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants, et l’essai a été mené conformément à la Déclaration d’Helsinki, et cette déclaration a été ajoutée aux méthodes.
Une période d’observation initiale d’une semaine a été utilisée pour acquérir les métriques cliniques et les données biochimiques de base (tableau 1), sans qu’aucune différence ne soit trouvée entre le groupe HRW et le groupe placebo. Les sujets ont ensuite été randomisés en double aveugle dans le groupe d’intervention (HRW) ou le groupe placebo par des numéros aléatoires générés par ordinateur. Il a été demandé à tous les sujets de conserver le même mode de vie tout au long de l’étude. En outre, les données relatives à la consommation d’aliments, de tabac et d’alcool ainsi qu’à l’activité physique ont été obtenues à l’aide de carnets alimentaires et évaluées par un diététicien. Les données ont été recueillies à nouveau après 24 semaines d’intervention. Le HRW à haute concentration a été préparé via des comprimés produisant de l’hydrogène (HRW Natural Health Products Inc., New Westminster BC, Canada) tandis que le placebo a été préparé comme décrit précédemment16,25, la boisson placebo finale étant similaire en goût, en dissolution et en apparence au HRW. Les participants ont consommé un comprimé 3 fois par jour dans 250 ml d’eau à 12-18°C. Ils ont été conseillés de boire le produit dans un verre d’eau. Il leur a été conseillé de boire le produit en une seule gorgée dès que le comprimé avait fini de se dissoudre, à jeun le matin. Cette méthode d’administration d’H2 fournirait >5,5 millimoles H2/jour. La concentration d’hydrogène moléculaire produite par ces comprimés a été déterminée par H2 Analytics (Las Vegas, USA) par chromatographie en phase gazeuse (SRI 8610C ; Californie USA).
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Tableau 1 Caractéristiques de base des participants à l’étude d’ethnie indienne. Les valeurs sont des moyennes ± SD |
Les données de laboratoire ont été obtenues après un jeûne nocturne (10-12 heures) entre 08h00 et 09h00. La taille a été mesurée à l’aide d’un pied de mesure après avoir enlevé les chaussures. Le poids corporel a été mesuré en sous-vêtements après avoir enlevé les chaussures. Le tour de taille a été mesuré avec un ruban anthropométrique comme la plus grande circonférence horizontale entre la crête iliaque et le rebord costal. Le tour de hanche a été mesuré à la plus grande circonférence au niveau des grands trochanters. La fréquence cardiaque a été mesurée par auscultation pendant 5 minutes au repos en position couchée. La glycémie à jeun a été mesurée après une nuit de jeûne. Les substances réactives à l’acide thiobarbiturique (TBARS), le malondialdéhyde (MDA), le conjugué diénique, les vitamines E et C, le nitrate et l’enzyme de conversion de l’angiotensine ont été mesurés par des méthodes colorimétriques à l’aide d’un spectrophotomètre UV-VIS (Electronics Corporation of India, Ltd). L’hémoglobine glycosylée (HbA1c) a été dosée par HPLC en utilisant une machine DIO (Bio-Rad Laboratories, Inc, Hercules, CA). La glycémie à jeun, les profils lipidiques et la protéine C-réactive (CRP) ont été déterminés par des kits Pictus 500 Diatron (Medicon Hellas S.A., Gerakas, Grèce). Le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α) et l’interleukine 6 (IL-6) ont été analysés par un test enzymatique fluorescent sur des machines Vidas (Vidas Biomerieux, Marcy I’Étoile, France). Les coefficients de variation inter et intra dosage de ces marqueurs sont présentés dans le tableau 2.
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Tableau 2 Coefficients de variation inter- et intra-essais pour les biomarqueurs mesurés (CV) |
Le nombre de participants recrutés était conforme à une taille minimale d’échantillon (n = 48) calculée par analyse de puissance (G*Power 3.1, Université Heinrich Heine, Düsseldorf, Allemagne), avec une taille d’effet fixée à 0,30, une probabilité d’erreur alpha de 0,05, une puissance de 0,80 pour deux groupes et deux mesures des résultats de l’étude. Les données de base des sujets ont été analysées à l’aide d’un test t bilatéral à deux échantillons. Une ANOVA à modèle mixte à deux voies avec mesures répétées (interaction entre le traitement et le temps) ajustée pour l’âge et le sexe a été utilisée pour établir s’il existait des différences significatives entre les réponses des patients au cours du temps d’intervention. La signification statistique a été fixée à P ≤ 0,05. Toutes les valeurs sont rapportées sous forme de moyenne ± écart-type. Les données ont été analysées à l’aide du programme SPSS (version 21.0) (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Résultats
Tous les sujets ont terminé l’étude et les deux interventions ont été bien tolérées sans effets mal signalés. Le HRW a affecté favorablement tous les résultats au suivi de 24 semaines par rapport au placebo (P < 0,05), à l’exception du TBARS, un marqueur de peroxydation lipidique (P = 0,309) (tableau 3). D’autres marqueurs d’oxydation (MDA, D-conjugué) ont diminué tandis que les vitamines E et C ont augmenté dans le groupe HRW. Cela s’est accompagné d’une réduction significative de la FC, de l’IMC et de la FCM après l’intervention de HRW (P < 0,05). Le HRW a induit une réduction significative du cholestérol total d’environ 18,5 mg/dL (P < 0,05), et des niveaux de triglycérides d’environ 47 mg/dL (P < 0,05). La glycémie à jeun a également diminué après 24 semaines d’intervention de HRW, passant de 121,5 ± 61,0 mg/dL à 103,1 ± 33,0 mg/dL, avec une réduction concomitante de 12 % du HbA1C (P < 0,05). En outre, le HRW a atténué de manière significative les marqueurs inflammatoires, tels que le TNF-α, l’IL-6 et la CRP (P<0,05).
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Tableau 3 Changements de la composition corporelle et des variables biochimiques du début de l’étude à 24 semaines. Les valeurs sont des moyennes ± SD |
Discussion
Un syndrome métabolique non contrôlé augmente le risque de maladie cardiovasculaire. Par exemple, les facteurs de risque qui sont associés au syndrome métabolique jouent un rôle causal dans le développement de l’athérosclérose, qui conduit ensuite à la maladie coronarienne, à l’accident vasculaire cérébral et à l’infarctus du myocarde.27 L’athérosclérose se développe lorsque le cholestérol LDL s’infiltre dans l’espace sous-endothélial et s’oxyde, ce qui favorise l’inflammation et la migration et la transformation subséquentes des cellules musculaires lisses vasculaires28. Ce processus est encore exacerbé en présence d’une hyperglycémie en raison de la formation accrue de produits terminaux glycatés avancés (AGE), c’est-à-dire lorsque l’extrémité réductrice des molécules de glucose réagit et se combine avec les protéines et crée une réticulation des protéines. Les AGE favorisent l’inflammation, l’oxydation et les dommages cellulaires contribuant aux maladies cardiovasculaires28. Par conséquent, dans notre étude, nous avons déterminé si une concentration élevée de HRW améliorerait les différents biomarqueurs du syndrome métabolique qui sont casuellement impliqués dans le développement des maladies cardiovasculaires à savoir la dyslipidémie (HDL, LDL, VLDL, TG), l’inflammation (TNF-α, IL-6, CRP), le stress oxydatif, (MDA, TBARS, conjugués diéniques, vitamines E et C,) et l’hyperglycémie (glucose, HbA1c).
Dans cette étude, nous avons constaté qu’une intervention de 24 semaines avec HRW à haute concentration a amélioré plusieurs biomarqueurs de la santé cardiométabolique chez des hommes et des femmes d’âge moyen atteints du syndrome métabolique, notamment l’IMC, le WHR, la HR au repos, les lipides sanguins et le glucose, l’inflammation et l’homéostasie redox. Les changements favorables du cholestérol sanguin doivent être interprétés avec prudence car le changement absolu était relativement faible, et le HDL a diminué de ~ 1,3 mg/dL. Le cholestérol HDL est considéré comme bénéfique en raison de son rôle dans le transport inverse du cholestérol.29 Cependant, les rapports entre le cholestérol total ou les triglycérides et le HDL sont de meilleurs prédicteurs des maladies cardiovasculaires que le cholestérol total, des rapports plus faibles étant corrélés à un risque plus faible de maladie cardiaque.30 Puisque nous avons constaté que le HRW a réduit de manière significative le cholestérol total (de ~ 18,5 mg/dL), le rapport entre le cholestérol total et le HDL a favorablement diminué de ~ 7,2 %, alors qu’il est resté le même dans le groupe placebo. De même, le rapport entre les triglycérides et les HDL a favorablement diminué de 22,9 % dans le groupe HRW, mais est resté à peu près le même dans le groupe placebo. Nos données montrent également que HRW a essentiellement abaissé le taux moyen de glucose de la fourchette supérieure à la fourchette inférieure des critères prédiabétiques, ce qui s’est également accompagné d’une réduction de 12 % de l’HbA1C.
Ces modifications favorables du cholestérol et du glucose sont corroborées par quelques divergences dans plusieurs essais cliniques antérieurs. Par exemple, Song et al ont rapporté que le HRW, fournissant 0.5 millimoles H2/jour, pendant 10 semaines chez des patients présentant un syndrome métabolique potentiel, a permis de réduire les taux de cholestérol sérique total et de LDL-C, d’améliorer la fonction HDL et le statut redox (par exemple, augmentation de la superoxyde dismutase sérique et diminution de la MDA), et de réduire l’inflammation (par exemple, TNF-α sérique).31 Cependant, alors que notre étude a montré des améliorations significatives de l’IMC, du WHR et de la glycémie à jeun, leur étude n’a signalé qu’une tendance potentielle, bien que non significative, à la baisse de ces paramètres. De même, une étude antérieure, randomisée, contrôlée par placebo et croisée, menée chez des patients souffrant de diabète de type 2 ou d’intolérance au glucose, a démontré que l’ingestion d’H2 (~ 0,6 millimoles/jour) améliorait légèrement le cholestérol, diminuait significativement les marqueurs du stress oxydatif (par exemple, les 8-isoprostanes urinaires) et augmentait la SOD sérique.32 Cependant, contrairement à notre étude, il n’y a pas eu de changements statistiquement significatifs de l’IMC, de la CRP, de l’HbA1c ou de la glycémie à jeun. La dose plus élevée d’H2 et la durée plus longue de notre étude par rapport à ces études pourraient peut-être expliquer ces différences. De plus, les sujets de notre étude avaient des niveaux de glucose de base significativement plus élevés (~ 122 mg/dL contre 108 mg/dL). Enfin, bien qu’elle n’ait pas été testée dans notre étude, l’étude précédente32 a rapporté que chez 4 des 6 sujets présentant une intolérance au glucose, l’HRW a normalisé le test de tolérance au glucose oral et que les niveaux d’insuline plasmatique à 1 heure étaient significativement augmentés par rapport à la ligne de base32.
Une étude ouverte de 8 semaines sur 20 sujets présentant un syndrome métabolique potentiel a démontré que le HRW (~ 1 millimole H2/jour) augmentait le niveau de SOD de 39% et diminuait les TBAR de 43%.15 Bien qu’une diminution des TBAR n’ait pas été détectée dans notre étude, nous avons trouvé une diminution du marqueur plus spécifique de la peroxydation lipidique MDA, ainsi qu’une augmentation des niveaux de vitamines C et E, ce qui suggère collectivement que le HRW module favorablement les processus oxydatifs. Comme dans notre étude, l’essai ouvert a révélé que le HRW a réduit de 13 % le rapport entre le cholestérol total et les HDL. Cependant, dans notre étude, le principal changement était une diminution du cholestérol total, alors que dans l’étude ouverte, il s’agissait d’une augmentation du cholestérol HDL. De plus, contrairement à nos résultats, le HRW n’a pas diminué l’IMC, les triglycérides ou la glycémie à jeun. Cependant, le taux de triglycérides et de glucose à jeun était significativement plus élevé chez les sujets de notre étude que chez ceux de l’étude ouverte (~ 143 mg/dL contre 190 mg/dL ; 88 mg/dL contre 122 mg/dL, respectivement). Encore une fois, cela peut être dû aux conditions de notre étude avec une dose plus élevée d’H2 et une durée plus longue.
Les mécanismes moléculaires sous-jacents qui médient ces effets induits par l’HRW doivent être étudiés plus avant. Cependant, l’H2 semble influencer le métabolisme et la bioénergétique.33 Par exemple, nous avons précédemment démontré que le traitement par HRW augmentait la concentration mitochondriale de coenzyme Q9, ce qui améliorait la fonction de la chaîne respiratoire mitochondriale (c’est-à-dire le complexe I et le complexe II) et l’augmentation subséquente de la production d’ATP dans le myocarde du rat.34,35 Dans une autre étude menée sur des souris dépourvues du récepteur de la leptine et sur des souris normales soumises à un régime riche en graisses, le HRW a réduit le stress oxydatif, les dépôts de graisse dans le foie et les taux de glucose, d’insuline et de triglycérides dans le plasma. Cet effet était comparable à une restriction calorique de 20 %.36 Le HRW a augmenté la dépense énergétique mesurée par la consommation d’oxygène et a induit l’hormone hépatique, le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF-21), qui stimule la dépense en acides gras et en glucose.36 Chez les souris diabétiques de type 1 induites par la streptozotocine, le H2 a induit la translocation du transporteur de glucose-4 via l’activation de la phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K), de la protéine kinase C (PKC) et de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK).37
Cette étude a démontré que le HRW induit des améliorations significatives des paramètres cliniquement pertinents des biomarqueurs sanguins et des données biométriques chez les sujets atteints du syndrome métabolique. Par rapport aux études précédentes, elle pourrait également indiquer que des doses élevées d’H2 sont plus efficaces que des doses plus faibles, du moins dans le cas du syndrome métabolique. Cependant, d’autres études dose-dépendantes sont nécessaires dans ce domaine. En outre, plusieurs limites doivent être prises en compte lors de l’interprétation de notre étude. Nous n’avons effectué des analyses qu’au cours des 24 dernières semaines et non lors de suivis de 4 semaines, ce qui nous a empêché de trouver des changements temporels importants dans les différents paramètres. Nous n’avons pas non plus étudié les effets liés au sexe ou à l’âge, ce qui peut être important puisque les paramètres métaboliques sont influencés à la fois par le sexe et par l’âge.38 De plus, bien que les sujets aient reçu la consigne de consommer les BRH à jeun, nous n’avons pas pu nous en assurer. Il peut y avoir des différences dans les effets biologiques de l’H2 si le BRH est ingéré avec ou sans apport alimentaire, car après l’ingestion de fibres normales dans le régime alimentaire, la production bactérienne de gaz H2 augmente de manière significative.39 Enfin, nous n’avons pas mesuré les changements temporels ou la pharmacocinétique de l’H2 dans le sang et l’haleine des sujets. Par conséquent, les mécanismes moléculaires suggérés, tels que démontrés in vitro ou dans les études animales, peuvent être différents de ceux de notre étude, car la concentration cellulaire d’H2 peut être sensiblement différente. Les recherches futures devraient étudier s’il existe des réponses sexuellement dimorphiques à la thérapie H2, les mécanismes moléculaires de l’H2 à des concentrations d’H2 physiologiquement pertinentes, et aussi la comparaison des effets de différentes doses, durées et méthodes d’administration (par exemple, boire vs inhaler).
Conclusion
En conclusion, les résultats de notre étude suggèrent que la supplémentation en HRW à haute concentration produite via des comprimés producteurs d’H2 améliore la composition corporelle, module favorablement le métabolisme des acides gras et du glucose, et améliore l’inflammation et l’homéostasie redox chez les sujets atteints de syndrome métabolique. Par conséquent, le traitement à long terme avec de l’eau riche en hydrogène à haute concentration peut être utilisé comme thérapie adjuvante pour diminuer les caractéristiques du syndrome métabolique. Cependant, un essai clinique prospectif plus important est justifié pour déterminer plus précisément les effets biologiques de l’eau riche en hydrogène dans cette population de sujets.
