Des médecins américains ont fait naître l’espoir d’un traitement de la dystrophie musculaire, la maladie génétique mortelle la plus fréquente chez les enfants, après avoir réparé les mutations qui provoquent la maladie chez les chiens.
L’étude historique est la première à revendiquer le succès du traitement du trouble de la fonte musculaire chez les grands mammifères, bien que les scientifiques de l’équipe avertissent que plus de travail reste à faire pour s’assurer que la procédure est sûre et efficace pour une utilisation chez les humains.
Si la thérapie continue à être prometteuse dans les futures études animales, les chercheurs pensent qu’un essai clinique impliquant des patients atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne pourrait être lancé d’ici quelques années.
La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des mutations qui perturbent la fonction normale d’un gène sur le chromosome X. La maladie touche principalement les garçons – environ un sur 3 500 – car ils n’ont qu’un seul chromosome X. Comme les filles ont deux chromosomes X, elles ont tendance à disposer d’une réserve de fonctionnement si une copie du gène est endommagée. Par conséquent, les filles ont tendance à ne pas être touchées, mais elles peuvent être porteuses et transmettre des gènes mutés à leurs enfants.
Le gène clé de la dystrophie musculaire est nécessaire à la fabrication de la dystrophine, une protéine indispensable à la solidité des fibres musculaires. Si le gène est muté, la protéine ne peut pas être fabriquée correctement, et les muscles de tout le corps, y compris le cœur, le diaphragme et le squelette, s’affaiblissent progressivement et se détériorent. La plupart des patients meurent avant l’âge de 30 ans de problèmes respiratoires ou cardiaques.
Les chercheurs dirigés par Eric Olson de l’University of Texas Southwestern Medical Center ont utilisé une procédure d’édition génétique puissante mais expérimentale connue sous le nom de Crispr-Cas9 pour corriger les mutations du gène de la dystrophine chez quatre chiens âgés d’un mois. La thérapie utilise des virus inoffensifs pour introduire clandestinement les molécules d’édition de gènes dans les cellules. Une fois à l’intérieur, elles se concentrent sur le gène muté et le coupent, ce qui permet au système de réparation naturel de la cellule d’entrer en action.
En collaboration avec Olson, Leonela Amoasii a injecté 20 trillions de virus porteurs de Crispr dans les muscles de la patte inférieure de deux jeunes beagles porteurs de mutations de dystrophie musculaire. Lors de tests effectués six semaines plus tard, les niveaux de dystrophine avaient été rétablis jusqu’à 60 % de la normale dans certaines fibres musculaires. Des travaux antérieurs ont suggéré que pour aider les patients, les niveaux de dystrophine doivent être augmentés à au moins 15% des niveaux normaux.
Les scientifiques ont ensuite évalué l’efficacité de la procédure si elle était administrée par perfusion dans la circulation sanguine plutôt que directement dans les muscles. Cette fois, deux beagles ont été perfusés avec une dose élevée ou faible de molécules d’édition du gène Crispr. Leurs tissus musculaires ont été examinés huit semaines plus tard.
En écrivant dans la revue Science, les chercheurs décrivent comment les perfusions ont eu un effet variable sur les muscles des chiens. Dans les muscles squelettiques, la dystrophine a été stimulée de seulement 3 % à 90 % des niveaux normaux. Dans les muscles cruciaux du diaphragme et du cœur, les niveaux de dystrophine sont passés respectivement à 58 % et 92 % des niveaux normaux.
« Il est particulièrement important de constater que l’administration intraveineuse du virus a entraîné une restauration significative de la dystrophine dans les muscles du cœur et du diaphragme, qui sont importants dans cette maladie », a déclaré Olson au Guardian.
Les scientifiques prévoient maintenant des études approfondies pour évaluer l’impact du traitement sur les chiens. Ces études permettront de déterminer si la correction des gènes défectueux améliore réellement les muscles des animaux et si les bénéfices sont durables. Comme l’étude était de petite taille et s’est déroulée sur une courte période, il est impossible de savoir quelle serait l’efficacité de cette approche pour soulager la maladie chez l’homme.
« Je pense que cette procédure est extrêmement prometteuse sur la base de nos résultats préliminaires, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour garantir la sécurité et déterminer la durabilité à long terme de l’expression de la dystrophine », a déclaré Olson. La date à laquelle elle pourra être testée chez l’homme dépend des résultats des prochaines études à long terme chez les chiens qui évalueront soigneusement l’efficacité et la sécurité de la procédure.
« Si tout se déroulait sans problème, nous pourrions anticiper le passage à un essai chez l’homme dans quelques années, mais la prudence est primordiale », a déclaré Olson.
Kate Adcock, directrice de la recherche et de l’innovation à Muscular Dystrophy UK a déclaré qu’il était excitant de voir les progrès de l’édition de gènes appliqués à la dystrophie musculaire de Duchenne, mais a averti que l’étude avait des limites.
« La taille de l’échantillon était petite et la durée de l’étude trop courte pour savoir si l’édition de gènes était sûre et efficace », a-t-elle déclaré. « Bien qu’elle semble avoir largement stimulé la production de dystrophine, ce qui est essentiel pour lutter contre cette maladie, l’équipe ne cherchait pas à enregistrer des améliorations de la fonction. La prochaine étape consistera à mener des études plus vastes et à plus long terme pour voir si l’approche d’édition de gènes permet effectivement de ralentir la progression de la maladie et d’améliorer la force musculaire.
« Ce ne sera pas un remède, mais cela ne doit pas occulter qu’il s’agit d’une étape clé pour prouver que la technologie Crispr-Cas9 pourrait fonctionner pour la Duchenne. »
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