US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRACT : La fécondation in vitro (FIV) est une forme de technologie de reproduction assistée dans laquelle le système reproducteur d’une femme est artificiellement stimulé pour produire des ovocytes, qui sont extraits, fécondés en laboratoire, puis implantés dans l’utérus. Il s’agit d’un processus en plusieurs étapes qui doit être soigneusement contrôlé par l’utilisation de médicaments. Les quatre principaux éléments de la FIV sont la dérégulation hypophysaire, l’hyperstimulation ovarienne contrôlée, l’induction de l’ovulation et le soutien de la phase lutéale. En raison de l’interaction complexe des divers médicaments utilisés pour reproduire les différentes étapes du processus de fécondation, les pharmaciens devraient être un membre actif de l’équipe de soins de santé FIV.
La fécondation in vitro (FIV) est un type de technologie de reproduction assistée (TRA) dans lequel le système reproducteur d’une femme est artificiellement stimulé pour produire des ovocytes, ou des œufs, qui sont extraits, fécondés en laboratoire et implantés dans l’utérus. Cette procédure a été développée pour être utilisée chez les femmes dont les trompes de Fallope ne fonctionnent pas, mais elle est maintenant réservée aux femmes chez qui les techniques de reproduction ont échoué ou chez celles dont l’infertilité est due à des facteurs masculins, à l’endométriose, à des facteurs immunologiques, à une infertilité inexpliquée ou à d’autres causes.1,2
Overview
Le premier transfert réussi d’un embryon humain par FIV a été enregistré par Steptoe et Edwards en 1976 ; la grossesse était toutefois extra-utérine. Peu après, en 1978, la première grossesse par FIV a été obtenue, et le nombre de centres de FIV et de procédures de FIV réalisées a considérablement augmenté depuis lors.3 Cela est dû, en partie, au fait que la FIV donne lieu au taux de grossesse le plus élevé par cycle4. Le taux de naissance vivante par transfert est d’environ 41% chez les femmes âgées de <35 ans.5
La FIV est un processus en plusieurs étapes comprenant la stimulation ovarienne, l’induction de l’ovulation, le recueil des ovocytes, la fécondation par les spermatozoïdes et le transfert des ovocytes fécondés dans l’utérus pour implantation et maturation. Chaque étape doit être soigneusement contrôlée par l’administration de médicaments. A chaque étape, il existe différents protocoles pour l’utilisation de ces médicaments, et le régime pharmacologique et l’intervention thérapeutique les plus appropriés sont choisis après une évaluation pré-traitement approfondie et un diagnostic précis.1 La stimulation ovarienne contrôlée est obtenue par l’utilisation d’analogues de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et d’inhibiteurs des hormones stéroïdiennes naturelles, tels que le citrate de clomifène, l’hormone folliculo-stimulante (FSH) recombinante et l’hormone lutéinisante (LH).
Généralement, le stade d’induction nécessite une surveillance quotidienne des taux d’œstradiol sérique et une échographie transvaginale périodique.1 Si le protocole implique l’utilisation d’agonistes de la GnRH pour la dérégulation hypophysaire, ces agents sont initiés dans la phase lutéale du cycle, avant l’induction de l’ovulation.1 Avec le protocole de poussée, l’agoniste de la GnRH est initié lorsque le traitement aux gonadotrophines commence. Pour stimuler les ovaires, le clomifène ou la gonadotrophine est initié après l’apparition des règles. Une fois que les critères minimaux pour le déclenchement de l’ovulation sont atteints, l’ovulation est induite, généralement à l’aide de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ou d’un agoniste de la GnRH. Pour la plupart des programmes, les critères minimaux pour induire l’ovulation sont la présence de trois follicules ovariens de 1,7 à 2 cm de diamètre et un taux d’estradiol de 500 ng/L. Le nombre de follicules ovariens et le volume ovarien sont contrôlés par échographie. Les ovocytes sont retirés des follicules par aspiration et incubés avec des spermatozoïdes pour permettre la fécondation. Entre 48 et 72 heures plus tard, les embryons en cours de clivage sont transférés dans l’utérus, et un soutien lutéal – impliquant généralement l’utilisation de progestérone – est initié pour favoriser une implantation embryonnaire réussie.1,2,4,6
Dégradation hypophysaire
Dans les années 1980, l’ajout d’agonistes de la GnRH pour stimuler l’ovaire et permettre le prélèvement d’ovocytes avant le début du traitement par gonadotrophines a permis d’augmenter les taux de grossesse par cycle. Cette méthode a été améliorée au fil des ans, les régimes pharmacologiques et les techniques de prélèvement actuels permettant d’obtenir un grand nombre d’ovocytes.1 Les agonistes de la GnRH et, plus récemment, les antagonistes de la GnRH sont utilisés pour initier la dérégulation hypophysaire.
Un régime d’agonistes de la GnRH peut être long (2 semaines), court (8-10 jours) ou ultra-court (3 jours). Une revue systématique Cochrane comparant les protocoles longs d’agonistes de la GnRH aux protocoles courts d’agonistes de la GnRH n’a trouvé aucune différence dans les taux de naissance vivante et de grossesse continue. Cependant, il y avait des preuves modérées de taux de grossesse clinique plus élevés dans le groupe des protocoles longs.6
Hyperstimulation ovarienne contrôlée
Un certain nombre d’agents différents sont utilisés pour obtenir une hyperstimulation ovarienne contrôlée. Il s’agit notamment du clomifène, des analogues de la GnRH, des ménotropines, de l’urofollitropine, de la FSH hautement purifiée et de la FSH humaine recombinante (rh-FSH).
Clomifène : Le clomifène est un mélange racémique des isomères géométriques enclomifène et zuclomifène qui se lie aux récepteurs des œstrogènes et induit l’ovulation en augmentant la production de gonadotrophines hypophysaires. Le clomifène occupe les récepteurs d’œstrogènes beaucoup plus longtemps que les œstrogènes eux-mêmes, réduisant ainsi le nombre de récepteurs disponibles, ce que l’hypothalamus interprète comme une baisse du taux d’œstrogènes. Par conséquent, la rétroaction négative des œstrogènes sur la libération de la GnRH est inhibée, ce qui favorise une augmentation des taux circulants de LH et de FSH. La LH et la FSH stimulent les ovaires, entraînant l’ovulation, la maturation du follicule ovarien, ainsi que le développement et la fonction du corps jaune.1
Le clomifène, qui est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal, est administré à raison de 50 mg par voie orale une fois par jour pendant 5 jours, en commençant par le 5e jour du cycle menstruel.7 Ce schéma peut être répété jusqu’à deux fois, à 30 jours d’intervalle, jusqu’à ce que la patiente réponde. Si la patiente ne répond pas au premier traitement, la posologie peut être augmentée à 100 mg ; cependant, il est important de noter que les effets indésirables sont liés à la dose et qu’il faut donc maintenir la posologie la plus faible possible. Les patients qui ne répondent pas après trois traitements doivent être réévalués. Le début de l’activité pharmacologique est observé en 5 à 10 jours, et les concentrations plasmatiques maximales sont observées en 6,5 heures environ. Le clomifène circule par voie entérohépatique et ses métabolites sont excrétés principalement dans les fèces par élimination biliaire.1 Environ la moitié du médicament est excrétée en 5 jours, mais le médicament reste détectable dans les fèces jusqu’à 6 semaines8.
Bien que le clomifène limite le nombre d’ovocytes, il ne peut être utilisé en même temps qu’un analogue de la GnRH pour éviter une lutéinisation prématurée.1 Son utilisation est contre-indiquée en cas de maladie hépatique, de saignement utérin anormal de cause inconnue et de grossesse. Le clomifène doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) en raison de leur sensibilité accrue aux doses normales de clomifène et de leur risque de réponse exagérée.7,8
Les pharmaciens doivent avertir les patientes qui prennent du clomifène de la possibilité d’une vision trouble et leur déconseiller de conduire si cela se produit. Les patients doivent être rassurés sur le fait que les symptômes de troubles visuels disparaîtront à l’arrêt du médicament. Les patientes peuvent également présenter des bouffées de chaleur et une hypertrophie ovarienne. Dans ce dernier cas, il faut conseiller aux patientes d’éviter toute activité susceptible de causer un traumatisme aux ovaires, comme les examens pelviens, les rapports sexuels et l’exercice physique.1
Analogues de la GnRH : Les analogues de la GnRH comprennent la gonadotrophine ménopausique humaine (hMG ; également connue sous le nom de ménotrophines), l’urofollitropine, la FSH hautement purifiée, la rh-FSH et la FSH génétiquement modifiée. Ces agents stimulent la production folliculaire ovarienne chez les femmes sans insuffisance ovarienne primaire et entraînent une croissance et une maturation folliculaires. Cependant, ils ont une fenêtre thérapeutique étroite allant de l’absence d’effet au syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO).1
Les analogues de la GnRH ne doivent pas être utilisés chez les patientes présentant une insuffisance ovarienne primaire qui peut être détectée par des taux élevés de FSH. Les analogues de la GnRH sont également contre-indiqués chez les patientes présentant un dysfonctionnement thyroïdien ou surrénalien manifeste, des tumeurs hypophysaires, des saignements utérins anormaux d’origine inconnue, une hypertrophie ovarienne (non causée par un SOPK) ou une hypersensibilité antérieure à l’un de ces agents.9 Les patientes doivent être averties que l’utilisation des analogues de la GnRH peut entraîner un SHO et des naissances multiples. Comme leur utilisation entraîne un risque accru de grossesses multiples et d’avortements spontanés, les analogues de la GnRH doivent être utilisés avec prudence et par des prestataires expérimentés.
Le pharmacien doit s’assurer que le patient comprend parfaitement comment injecter correctement le médicament. En outre, pour réduire l’irritation au site d’injection, il faut conseiller au patient de changer de site d’injection et de changer d’aiguille après avoir prélevé des ménotropines et avant une injection. Si la patiente ressent une irritation au niveau du site d’injection, il faut lui conseiller d’appliquer une chaleur humide sur la zone.1,9
Les autres effets indésirables courants comprennent les crampes abdominales, l’enflure abdominale, les douleurs abdominales et les maux de tête. Comme des cas d’hypercoagulabilité ont été signalés dans des infarctus cérébraux liés au SHO, il convient d’être prudent lors de l’utilisation d’analogues de la GnRH chez les patients prédisposés aux troubles de la coagulation.1
Ménotropines : Les ménotropines sont un mélange de FSH et de LH purifié à partir de l’urine de donneurs ménopausés. Les ménotropines sont disponibles sous forme de Repronex ou de Menopur, qui sont toutes deux des injections SC contenant 75 UI de FSH et de LH chacune par flacon.10,11 Repronex peut également être administré par voie IM. Repronex est produit par un processus de purification en 24 étapes, et la méthode d’extraction de Menopur est encore plus complexe.12 Les ménotropines, en association avec la hCG, sont indiquées pour le développement folliculaire multiple (stimulation ovarienne contrôlée) et l’induction de l’ovulation chez les patientes ayant déjà reçu une suppression hypophysaire.10 Une étude comparant l’administration SC des deux médicaments a montré que Menopur présentait un meilleur profil de sécurité et de tolérance que Repronex.13
La posologie initiale de Menopur est de 225 UI par jour ; après 5 jours, des ajustements ne dépassant pas 150 UI par ajustement peuvent être effectués.11 Repronex peut être initié à une posologie de 225 UI, et des ajustements de 75 à 150 UI peuvent être effectués tous les 2 jours. La dose quotidienne maximale de Repronex ne doit pas dépasser 450 UI, et son utilisation au-delà de 12 jours n’est pas recommandée.10
Urofollitropine : Cet agent, de la deuxième génération des analogues de la GnRH, contient une préparation hautement purifiée de FSH humaine et une quantité minimale de LH. Il est utilisé en conjonction avec la hCG pour produire l’ovulation chez les femmes qui ont précédemment subi une suppression hypophysaire.12 L’urofollitropine est également indiquée pour le développement de follicules multiples dans le cadre d’un cycle d’ART chez les femmes ovulantes qui ont précédemment subi une suppression hypophysaire. La marque disponible est Bravelle, qui fournit 75 UI par injection SC ou IM.12 La posologie recommandée est de 225 UI par jour pendant 5 jours. Des ajustements de la posologie peuvent être effectués une fois tous les 2 jours et ne doivent pas dépasser 75 à 150 UI par ajustement. La dose quotidienne maximale est de 450 UI par jour.
FSH hautement purifiée : la FSH hautement purifiée est un agent de troisième génération qui contient plus de FSH que l’urofollitropine. Elle est administrée par voie SC plutôt que IM et est aussi efficace que la follitropine pour obtenir une induction de l’ovulation et une grossesse.1 Fertinex (EMD Serono) n’est plus commercialisé aux États-Unis, mais des versions génériques sont encore disponibles.
rh-FSH : Cet agent de quatrième génération, fabriqué par la technologie de l’ADN recombinant, consiste en deux glycoprotéines non identiques, liées de façon non covalente, désignées comme les sous-unités alpha et bêta.14 La rh-FSH est exempte de LH et offre une meilleure constance d’un lot à l’autre que les anciens produits de FSH. Elle est commercialisée sous le nom de Gonal-f RFF, une poudre stérile et lyophilisée pour injection SC après reconstitution. Chaque flacon unidose de Gonal-f RFF contient 82 UI (6 mcg) de follitropine alfa et délivre 75 UI. La pharmacocinétique de la rh-FSH est similaire à celle de l’urofollitropine. Gonal-f RFF doit être initié à une dose de 225 à 300 UI par jour administrée par voie SC pendant 5 jours. La posologie peut être ajustée de 75 à 150 UI par jour, tous les 3 à 5 jours, jusqu’à un maximum de 450 UI/jour.15 Comme la rh-FSH contient <1% de protéines contaminantes, la plupart des patients ressentent peu ou pas de douleur au site d’injection. Cependant, la FSH rh est associée à un potentiel d’immunogénicité.1
Induction de l’ovulation
En FIV, l’ovulation peut être induite par l’utilisation de hCG, une hormone qui reproduit l’effet d’une poussée de LH dans le cycle menstruel normal. Aux Etats-Unis, Novarel est la marque indiquée à cette fin. Il est administré par le patient sous forme d’injection IM un jour après le dernier jour de prise de ménotropines ou de tout autre analogue des gonadotrophines. Chaque flacon de Novarel contient 10 000 UI, et la posologie varie entre 5 000 et 10 000 UI.15 Novarel est associé à des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, des maux de tête, des réactions au site d’injection, de l’irritabilité, de la dépression, des œdèmes, de l’agitation et de la gynécomastie. Il peut également entraîner un SHO.
Soutien de la phase lutéale
La phase lutéale, qui est la deuxième moitié du cycle menstruel, commence avec la formation du corps jaune et se termine soit par une grossesse, soit par les menstruations. La progestérone est la principale hormone à ce stade, et puisque l’hypophyse est régulée à la baisse plus tôt dans le cycle pendant le traitement de FIV, un soutien est nécessaire.16 Ce soutien prend habituellement la forme d’une supplémentation en progestérone, dont il a été démontré qu’elle améliore les taux d’implantation et de grossesse. La supplémentation en hCG peut également être utilisée ; cependant, étant donné qu’elle est associée au SHO, la hCG n’est pas le premier choix.16
Typiquement, la progestérone est initiée le soir suivant le prélèvement des ovules. Elle est généralement administrée par voie IM ou par insertion vaginale car, si elle est administrée par voie orale, elle peut être dégradée dans le tractus gastro-intestinal.16 Le soutien est poursuivi pendant au moins 30 jours après la confirmation des preuves de grossesse en laboratoire. Il a été démontré que l’insert vaginal est tout aussi efficace que l’injection IM et qu’il est mieux toléré par les patientes. Les femmes qui prennent de la progestérone peuvent présenter des effets indésirables tels que des maux de tête, une sensibilité des seins et une irritation vaginale, des brûlures et de légers saignements.16
Lecture complémentaire
Divers protocoles de stimulation ont été introduits pour une hyperstimulation ovarienne contrôlée des patientes subissant une FIV. Comme les détails de ces protocoles dépassent le cadre de cet article, le lecteur intéressé est renvoyé à ces revues utiles : 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Comparaison des différents protocoles de stimulation utilisés dans la fécondation in vitro : une revue. Ann Transl Med. 2015;3:137 ; et 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Protocole de stimulation ovarienne en FIV : une revue actualisée de la littérature. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Conclusion
La FIV est utilisée avec succès depuis de nombreuses années. Étant donné que la FIV implique l’interaction d’un certain nombre de médicaments qui doivent être administrés avec soin, les pharmaciens cliniques devraient être inclus en tant que partie active de l’équipe de soins de la FIV. Le pharmacien peut conseiller l’équipe de soins non seulement sur le choix du médicament, mais aussi sur le dosage, la reconstitution (si nécessaire) et l’administration appropriés, en particulier pour les analogues de la GnRH qui peuvent être auto-administrés.
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2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilization. 3rd ed. New York, NY : Cambridge University Press ; 2011.
3. Pettrozza JC. Technologie de reproduction assistée. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Consulté le 14 avril 2016.
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9. Medscape. Ménotropines. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Consulté le 24 avril 2016.
10. Repronex (ménotropines). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Consulté le 19 avril 2016.
11. Menopur (ménotropines) notice de conditionnement. Parsippany, NJ : Ferring Pharmaceuticals Inc ; février 2014.
12. Bravelle (urofollitropine) notice d’emballage. Parsippany, NJ : Ferring Pharmaceuticals Inc ; février 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Menopur, une nouvelle gonadotrophine ménopausique humaine hautement purifiée, administrée par voie sous-cutanée, provoque beaucoup moins de réactions au site d’injection que Repronex chez les sujets subissant une fécondation in vitro. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Notice d’emballage de Gonal-f RFF (follitropine alfa). Rockland, MA : EMD Serono, Inc ; octobre 2013.
15. Novarel (gonadotrophine chorionique) notice d’emballage. Parsippany, NJ : Ferring Pharmaceuticals Inc ; juillet 2012.
16. Yanushpolsky EH. Soutien de la phase lutéale dans la fécondation in vitro. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
