Nouvelles perspectives dans la compréhension de la douleur chronique, centrale

Au cours des dernières années, des percées importantes ont été réalisées dans la compréhension de la communauté médicale de la douleur centrale chronique, non liée au cancer. En plus de passer en revue la terminologie et la classification actualisées de la douleur centrale, cet article examine les études récentes qui ont élucidé les mécanismes impliqués dans la douleur centrale, en utilisant initialement la fibromyalgie comme maladie prototypique. Le rôle de la douleur centrale dans une variété d’autres conditions douloureuses chroniques, ainsi que dans les maladies systémiques et rhumatismales, sont également explorés à l’aide d’illustrations de cas.

Mise à jour de la terminologie et de la classification

La douleur chronique a été traditionnellement définie comme une douleur qui dure plus de 3 mois ou qui dure au-delà de celle attendue après une guérison normale. Elle affecte des centaines de millions de personnes, estimées à un tiers de la population mondiale à un moment donné. Jusqu’en 2000 environ, la « douleur chronique » était attribuée à un stimulus nocif périphérique continu, généralement classé comme étant de nature inflammatoire, neurogène ou structurelle. « La recherche de Clifford Woolf et de ses collègues a démontré que la douleur chronique peut être expliquée par un traitement aberrant de la douleur par le système nerveux central, d’où le terme de douleur « centrale » ou « centralisée ».1 Aujourd’hui, la douleur centrale est caractérisée par l’hyperalgésie, une réponse accrue à un stimulus nocif, et l’allodynie, une réponse douloureuse à un stimulus considéré comme non nocif. Cette catégorisation a été élargie pour inclure toute douleur chronique ne se conformant pas aux voies nociceptives périphériques et est considérée comme l’une des quatre catégories de douleur chronique, qui comprennent également les douleurs inflammatoires, structurelles et neurogéniques (voir figure 1).

Cependant, il est devenu de plus en plus clair que la subdivision de la douleur chronique en ces quatre catégories peut être trompeuse puisque la douleur centrale contribue de manière importante aux douleurs inflammatoires, structurelles et neurogéniques. Les catégories de douleur sont fluides et peuvent changer au fil du temps chez un même individu, comme le décrivent les exemples de patients du présent document.

Dans le but de développer une taxonomie fondée sur des preuves pour les troubles de la douleur chronique, les Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) ont redéfini les conditions de douleur chronique en 2014 en fonction de leurs mécanismes biopsychologiques proposés : périphérique, musculosquelettique, orofacial, viscéral et non classé (voir tableau I).2 L’organisation initiale de ces catégories de douleur chronique connue sous le nom d’ACTTION-Taxonomie de la douleur de la Société américaine de la douleur (AAPT) a fourni un cadre aux différents spécialistes de la douleur pour parvenir à un consensus concernant les classifications de la douleur chronique.

« La douleur centrale », également appelée « sensibilité centrale » ou « douleur centralisée », est donc le terme désormais utilisé pour englober toute condition dans laquelle la douleur est générée par le système nerveux central, plutôt que périphérique. Ce type de douleur peut être la source primaire de la douleur, comme dans les troubles classiques de la douleur centrale, le syndrome de fibromyalgie, le syndrome du côlon irritable, les maux de tête chroniques de type tension, le syndrome de l’articulation temporomandibulaire et les syndromes de douleur pelvienne/vessie chronique.

La douleur centrale est également considérée comme dysfonctionnelle, ce qui, pour certains cliniciens, sous-entend psychogène. Le phénotype clinique comprend la douleur généralisée, la fatigue, les troubles du sommeil et de l’humeur. La douleur centrale peut également être associée à la dépression, au catastrophisme et à d’autres états psychologiques, mais n’est pas considérée comme une maladie psychiatrique.

Fibromyalgie : Un prototype de douleur centrale Exemple de patient

Une femme de 48 ans se plaint de douleurs musculo-squelettiques (MSK) généralisées et quotidiennes depuis plus de 5 ans. La douleur n’a pas été associée à un gonflement ou une inflammation des articulations et elle décrit que « j’ai l’impression d’avoir toujours la grippe. » Elle souffre également d’une fatigue persistante et ne dort pas bien, se réveillant souvent avec des douleurs. Elle ne se sent jamais fraîche le matin. Ses antécédents médicaux comprennent des céphalées de tension de longue date et un épisode de dépression peu après l’accouchement de son premier enfant, il y a 15 ans. Actuellement, elle ne signale aucun trouble de l’humeur, mais admet se sentir de plus en plus frustrée par son manque de bien-être.

À l’examen, il n’y a pas de gonflement ou d’inflammation articulaire évidente, ni de signe de déformation articulaire. L’évaluation neurologique générale est sans particularité. Elle est assez sensible à une pression modeste autour des zones de tissus mous, notamment sur le cou, les épaules, les hanches externes et la paroi thoracique. Il n’y a pas d’autres anomalies physiques. Les études de laboratoire comprenaient une formule sanguine complète normale, un profil chimique normal, des tests de fonction thyroïdienne normaux et une vitesse de sédimentation érythrocytaire (ESR) normale.

Cette patiente répond aux critères de la fibromyalgie.3 Elle présente depuis plus de cinq ans des douleurs MSK généralisées associées à de la fatigue et des troubles du sommeil. Il n’y a pas de preuve d’inflammation articulaire ou d’une arthrite systémique sous-jacente ou d’une maladie systémique du tissu conjonctif. Les tests de laboratoire de base, y compris l’ESR, sont sans particularité.

Revue & Discussion

La fibromyalgie est la forme la plus courante de douleur MSK généralisée inexpliquée, affectant 2 à 6% de la population mondiale. La douleur chronique généralisée non liée à une maladie structurelle spécifique, est encore plus fréquente, touchant 5 à 15% de la population. Il n’y a pas de frontière claire entre la douleur chronique généralisée et la fibromyalgie.

Donc, la fibromyalgie offre un prototype clinique clair de la douleur centrale et a été la condition modèle dans la recherche tentant d’élucider les mécanismes pathophysiologiques de la douleur centralisée pendant des décennies.3,4 Bien qu’il n’existe pas de polymorphisme ou d’haplotype unique et reproductible associé à la fibromyalgie, un certain nombre d’études ont mis en évidence des influences génétiques modestes.

Le rapport de chances de développer une fibromyalgie est 8 fois plus élevé chez un parent d’une personne atteinte de fibromyalgie que chez un parent d’une personne atteinte de polyarthrite rhumatoïde.5 Des polymorphismes dans les gènes associés à la sensibilité à la douleur, notamment la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), le gène du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR), les gènes des récepteurs adrénergiques et les gènes mu-opioïdes, ont été observés dans la fibromyalgie, bien que les preuves les plus solides proviennent de données de liaison à l’échelle du génome.6 On a constaté que les interactions entre les gènes des récepteurs mu-opioïdes et les gènes sérotoninergiques modifiaient la sensibilité à la douleur chez les patients atteints de fibromyalgie.7

Il n’existe pas de cause connue de la fibromyalgie, bien que divers facteurs de stress physiques et émotionnels puissent être des facteurs précipitants. Des troubles de l’humeur et du sommeil et une fatigue chronique sont présents chez la grande majorité des patients. Cette triade de symptômes doit être considérée comme faisant partie du phénotype de la douleur centrale. Certains traits de personnalité, en particulier le catastrophisme, ont également été des facteurs de risque importants dans la fibromyalgie et les troubles de la douleur centrale connexes, comme le montre le tableau II.4-7 Divers facteurs de stress physiques et émotionnels ont été considérés comme des facteurs précipitants dans la fibromyalgie, ce qui soulève la possibilité d’une altération de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien1,3,4 . Les traumatismes physiques, tels que les microtraumatismes répétés, l’obésité et les troubles inflammatoires et immunitaires chroniques, comme la polyarthrite rhumatoïde, prédisposent à la fibromyalgie et à la douleur centrale.

On a constaté que les patients atteints de fibromyalgie présentaient une sensibilité accrue à la chaleur et à la pression mécanique ainsi qu’une sommation temporelle prolongée de la douleur8. Les études de neuro-imagerie fonctionnelle, structurelle et chimique ont fourni les preuves les plus solides de l’existence d’une douleur centrale dans la fibromyalgie (voir tableau III). La variabilité du flux sanguin régional, les modifications des taux de glutamine insulaire et la perte structurelle de matière grise, par exemple, ont été observées chez les patients fibromyalgiques par rapport aux témoins indemnes de douleur.9-11 De plus, une diminution de la disponibilité des récepteurs opioïdes mu a été constatée chez les sujets fibromyalgiques.12 Les changements structurels et fonctionnels de la maladie, y compris la diminution de la cohérence régionale, la diminution de l’épaisseur corticale et la diminution du volume cérébral, se chevauchent et sont en corrélation avec la gravité et la durée de la douleur chronique.13

Les progrès de la neuro-imagerie examinant la mesure dans laquelle les régions du cerveau sont connectées les unes aux autres (connectivité fonctionnelle) se sont avérés particulièrement utiles pour identifier les mécanismes centraux de la douleur dans la fibromyalgie. La connectivité fonctionnelle à l’état de repos examine la transmission neuronale intrinsèque entre les régions du cerveau. Les patients atteints de fibromyalgie ont démontré une connectivité accrue dans des parties du cerveau importantes pour la transmission de la douleur, comme l’insula postérieure, et avec des régions neuronales non associées à la douleur, comme le réseau du mode par défaut14,15.

Une signature neurologique basée sur l’IRM fonctionnelle a été proposée pour les patients atteints de fibromyalgie, composée de réponses augmentées dans l’intégration sensorielle dans l’insula et les régions préfrontales médianes et de réponses réduites dans le cortex frontal latéral (voir figure 2).16

Les patients atteints de fibromyalgie présentant les niveaux les plus élevés de glutamate dans l’insula postérieure étaient les plus susceptibles de répondre à la prégabaline et leur amélioration ultérieure de la douleur était corrélée à une normalisation significative des résultats de l’IRM fonctionnelle et de la connectivité17. Les patients atteints de fibromyalgie traités par milnacipran ont également démontré une réponse inhibitrice de la douleur accrue à l’IRM.18

SII et douleurs chroniques du bassin et de la vessie Exemple de patient

Une femme de 35 ans a des antécédents d’irritabilité gastro-intestinale, notamment une alternance de constipation et de diarrhée, avec des ballonnements, des douleurs abdominales et une intolérance alimentaire, depuis son adolescence. À l’âge de 29 ans, elle a commencé à noter une irritabilité récurrente de la vessie et des douleurs pelviennes intermittentes. Un urologue lui a diagnostiqué une cystite interstitielle et l’a traitée par l’installation de diverses substances dans la vessie, sans amélioration significative. Un an plus tard, elle a commencé à se plaindre de douleurs pelviennes croissantes qui étaient exacerbées par les rapports sexuels. Un examen pelvien général était sans particularité. Au cours de l’année écoulée, elle était épuisée et ne dormait pas bien. Elle dit ne jamais se sentir fraîche au réveil le matin. Elle se plaint également de douleurs au cou et aux épaules associées à des maux de tête fréquents et à des douleurs musculaires généralisées. Elle se sent triste mais n’a pas été diagnostiquée comme souffrant de dépression. Son examen physique ne montre aucune anomalie significative.

Les symptômes de la patiente correspondent au syndrome du côlon irritable (SCI) ainsi qu’à des douleurs pelviennes/vessie chroniques. Elle décrit également des symptômes compatibles avec une fibromyalgie et des maux de tête musculaires chroniques. Comme indiqué ci-dessus, ses symptômes de douleur chronique, de fatigue, de troubles du sommeil et de l’humeur correspondent au tableau clinique d’un trouble central de la douleur.

Revue &Discussion

En effet, le SII, les douleurs pelviennes/vésicales chroniques, les céphalées chroniques, le syndrome de l’articulation temporomandibulaire et le syndrome de fatigue chronique partagent des caractéristiques phénotypiques et physiopathologiques avec la fibromyalgie et devraient être classés comme des troubles centraux chroniques de la douleur. Le rapport de cotes pour la comorbidité de la fibromyalgie, des maux de tête chroniques, du syndrome du côlon irritable, du syndrome de l’articulation temporomandibulaire et des douleurs chroniques de la vessie et du bassin varie de 3 à 20 dans les études de jumeaux et dans les grandes enquêtes de population.19

Comme dans le cas de cette patiente, une grande majorité des patients souffrant de douleurs chroniques du bassin ou de la vessie se plaignent de douleurs dans d’autres sites et leur score de douleur généralisée est corrélé avec la dépression, les troubles du sommeil et une plus mauvaise qualité de vie.20 L’allodynie généralisée a été constatée par diverses techniques expérimentales chez les patients souffrant de SII, de migraine, de céphalées de type tension et de douleurs pelviennes/vésicales chroniques.21-23 Les patients souffrant de SII et de douleurs pelviennes chroniques ont également montré une altération de la connectivité neuronale et une réponse anormale à la douleur expérimentale dans l’insula et le cingulum antérieur.24,25 Des modifications structurelles du cerveau ont été constatées chez les sujets atteints du SII par rapport aux témoins.26 Il s’agissait notamment de volumes cérébraux plus faibles dans le gyrus frontal supérieur bilatéral, l’insula bilatérale et l’amygdale bilatérale, ainsi que dans le tronc cérébral.

Les IRM de femmes atteintes du syndrome de douleur pelvienne/vessie chronique ont mis en évidence de nombreuses anomalies de la substance blanche qui étaient en corrélation avec l’intensité de la douleur, les symptômes urinaires et l’altération de la qualité de vie.27 Les anomalies régionales de la substance blanche distinguaient les patients atteints de syndromes de douleur pelvienne chronique urologique des sujets atteints de SII et également des témoins sains.28

Douleur rhumatismale chronique et généralisée Exemple de patient

Une femme de 58 ans a des antécédents de polyarthrite rhumatoïde (PR) depuis 25 ans qui a été initialement traitée avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et du méthotrexate. Cependant, en raison de douleurs et d’enflures persistantes, elle a été mise sous étanercept il y a environ 10 ans. Avec ce médicament, elle a eu une excellente réponse clinique et son rhumatologue lui a dit qu’elle était en rémission. Le méthotrexate a été interrompu il y a trois ans et elle prend maintenant de l’étanercept de façon intermittente et n’a pas eu d’exacerbation de l’enflure ou de l’inflammation des articulations.

Cependant, au cours des 18 derniers mois, elle rapporte avoir des douleurs musculaires et articulaires généralisées ainsi qu’un épuisement persistant et des troubles du sommeil. Elle décrit ces symptômes comme étant similaires à ceux de l’époque où elle a développé la PR, mais n’a pas noté de gonflement articulaire récurrent. L’examen physique révèle des déformations des articulations des doigts mais pas de gonflement ou de rougeur articulaire et une sensibilité articulaire minime. La patiente est très sensible à de multiples endroits des tissus mous du cou, des coudes externes, des hanches externes et de la paroi thoracique. Les études de laboratoire comprennent une formule sanguine complète (CBC) normale, une ESR normale, un test de protéine C-réactive (CRP) normal avec un facteur rhumatoïde positif, inchangé par rapport aux évaluations précédentes.

Avec des antécédents de PR, cette patiente est en rémission clinique depuis qu’un médicament biologique a été ajouté à son traitement initial par méthotrexate. Depuis un an et demi, elle ressent des douleurs et une fatigue généralisées ainsi que des troubles du sommeil. L’examen révèle de multiples zones de sensibilité, toutes compatibles avec la fibromyalgie. L’absence de tout gonflement articulaire ainsi que la normalité de l’ESR et de la CRP indiquent que la PR continue d’être en rémission.

Revue &Discussion

La fibromyalgie ou douleur chronique et généralisée est plus fréquente chez les personnes atteintes de PR, ainsi que dans chacune des maladies systémiques du tissu conjonctif, par rapport à la population générale.29 La prévalence de la fibromyalgie a varié de 15 à 40 % chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de lupus érythémateux systémique et de spondylarthrite ankylosante.29 Les preuves de sensibilisation centrale ont été encore plus évidentes dans chacune des maladies rhumatismales, y compris l’arthrose.

La présence d’une douleur centralisée explique les scores élevés sur les échelles d’évaluation des maladies rhumatismales qui ne sont pas en corrélation avec les paramètres inflammatoires.30 Dans une étude, la présence d’une fibromyalgie concomitante était inversement corrélée à la CRP et aux preuves échographiques de l’inflammation articulaire, mais positivement corrélée aux évaluations de la sévérité de la douleur et de la fatigue.30 La fibromyalgie concomitante a conduit à un traitement inapproprié avec des agents biologiques dans la PR et d’autres maladies rhumatismales systémiques.31

Les patients atteints de PR ont tendance à présenter une allodynie généralisée ainsi que des changements structurels et fonctionnels compatibles avec une sensibilité centrale à la douleur.32 Les changements structurels ont inclus un volume intracrânien plus petit et une différence régionale dans la matière grise. Dans un rapport récent, 54 patients atteints de PR ont subi une imagerie cérébrale avec une attention particulière à la connectivité cérébrale de diverses régions neuronales.33 Les chercheurs ont trouvé une corrélation entre la gravité des symptômes de la fibromyalgie et la connectivité fonctionnelle du réseau du mode par défaut à l’insula, un résultat caractéristique de l’imagerie des patients atteints de fibromyalgie (voir figure 3).

Exemple de patient souffrant de lombalgie chronique

Un homme de 45 ans se présente avec un historique de 5 ans de lombalgie chronique qui s’est aggravée. Il occupait un emploi physiquement exigeant et est incapable de travailler depuis deux ans. Il décrit également des maux de tête de type tension. Il est de plus en plus déprimé et frustré. Des études d’imagerie antérieures ont démontré un rétrécissement modéré de l’espace discal et des changements dégénératifs dans la colonne lombaire. Il a été traité avec des opioïdes à action brève avec une amélioration minimale.

À l’examen physique, il marche lentement avec une démarche antalgique. Il n’y a aucun signe de gonflement ou d’inflammation articulaire mais il est sensible dans de nombreuses zones de la colonne cervicale et lombaire. Il n’y a pas d’anomalies neurologiques focales.

Ce patient présente une lombalgie chronique mais aucun résultat neuropathique significatif ni aucune anomalie d’imagerie focale. Il est probable que sa douleur soit principalement de nature centrale plutôt que périphérique. Plutôt que d’appliquer une approche interventionnelle telle que des injections ou une chirurgie, il serait approprié de commencer par un programme multidisciplinaire de gestion de la douleur chronique.

Revue &Discussion

Un tiers des sujets souffrant de lombalgie chronique signalent également des symptômes compatibles avec la fibromyalgie,34 et plus de 40 % des patients d’une clinique de soins tertiaires de la colonne vertébrale répondaient aux critères de la fibromyalgie35. La présence de la fibromyalgie a été corrélée à un âge plus jeune, à un taux de chômage/indemnisation plus élevé et à une douleur plus forte, à des troubles de l’humeur et à une moins bonne qualité de vie. La présence d’une douleur chronique et généralisée a également été corrélée à une utilisation accrue d’opioïdes et à des résultats médiocres chez les sujets ayant subi une arthroplastie.36

Une hyperalgésie généralisée, similaire à celle notée dans le cas de fibromyalgie présenté ici, était présente chez les patients souffrant de lombalgie chronique.37 Les patients souffrant de lombalgie et de fibromyalgie présentaient une augmentation similaire de la douleur à la suite d’une pression, par rapport aux témoins, et une activation neuronale similaire dans les régions du cerveau liées à la douleur sur l’IRM.37 Des anomalies de neuro-imagerie structurelle et fonctionnelle similaires à celles rapportées dans la fibromyalgie ont été trouvées chez les patients souffrant de lombalgie chronique, notamment une atrophie du volume de la matière grise.37 Les changements de connectivité cérébrale sont en corrélation avec une transition clinique de la lombalgie subaiguë à la lombalgie chronique.38 Semblables à celles trouvées dans la fibromyalgie, une connectivité fonctionnelle altérée impliquant l’insula, le cortex frontal médian et le réseau du mode par défaut était présente chez les sujets souffrant de lombalgie chronique.39

Conclusion

Il existe un corpus de recherche émergent selon lequel un profil biologique est commun à toutes les conditions de douleur centrale. Ce profil comprend une réponse accrue de la douleur aux stimuli nocifs et des anomalies chimiques, structurelles et fonctionnelles en neuro-imagerie. Bien qu’un marqueur biologique ne soit pas encore pratique, les chercheurs ont proposé une signature neurologique pour les états douloureux centraux, tels que la fibromyalgie. Il est probable que les recherches futures clarifieront les mécanismes du système nerveux central et fourniront une meilleure approche thérapeutique pour gérer la douleur centrale chronique.

Les cas présentés ici illustrent le spectre de la douleur centrale, la fibromyalgie en étant le prototype. Les syndromes pelviens/vessie chroniques et les syndromes du côlon irritable, dont on pensait souvent qu’ils étaient liés à un dysfonctionnement des organes périphériques, sont désormais également considérés comme étant motivés par une sensibilité centrale à la douleur. La douleur centralisée peut compliquer toute maladie rhumatismale systémique et avoir un impact négatif sur le résultat. Les troubles de la douleur régionale, tels que la lombalgie chronique, sont souvent aussi principalement liés à la douleur centrale. Les cliniciens doivent donc tenir compte des mécanismes de la douleur centrale lorsqu’ils évaluent des patients souffrant d’un large éventail de douleurs chroniques, de la fibromyalgie et du syndrome du côlon irritable aux maladies rhumatismales ou structurelles. En outre, il est crucial de se rappeler que l’impact de la douleur centrale sur les troubles douloureux structurels, inflammatoires ou neurogènes n’est pas statique et peut changer de manière substantielle au fil du temps.

Voir les sources

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