Ovaires polykystiques et fausses couches récurrentes – une réévaluation

Abstract

La prévalence des ovaires polykystiques (OPC) a été établie parmi 2199 femmes consécutives (âge médian 33 ans ; plage 19-46) avec une histoire de fausses couches récurrentes (médiane 3 ; 3-14). Un diagnostic de PCO a été posé si le volume ovarien était augmenté (>9 ml), s’il y avait ≥10 kystes de 2-8 mm de diamètre dans un plan et s’il y avait une densité accrue du stroma. Dans une étude de cohorte, on a étudié l’issue prospective de la grossesse de 486 des femmes scannées qui étaient négatives aux anticorps antiphospholipides et qui n’ont reçu aucun traitement pharmacologique pendant leur prochaine grossesse. La prévalence du BCP était de 40,7 % (895/2199). Le taux de naissances vivantes était similaire chez les femmes atteintes d’OCP (60,9 % ; 142/233) par rapport à celui des femmes présentant une morphologie ovarienne normale (58,5 % ; 148/253 ; non significatif). Ni une concentration sérique élevée d’hormone lutéinisante (>10 UI/l) ni une concentration sérique élevée de testostérone (>3 nmol/l) n’étaient associées à un taux de fausses couches plus élevé. La morphologie des ovaires polykystiques n’est pas un facteur prédictif de perte de grossesse chez les femmes ovulatoires ayant des fausses couches récurrentes et concevant spontanément. La recherche d’une anomalie endocrinienne spécifique qui peut diviser les femmes atteintes de PCO entre celles qui ont un bon et celles qui ont un moins bon pronostic pour une future grossesse réussie se poursuit.

Introduction

La fausse couche récurrente, la perte de trois grossesses consécutives ou plus, touche 1% des couples qui essaient de concevoir. Ce chiffre étant nettement supérieur à celui attendu par le seul hasard (0,34 %), il est probable qu’une proportion de couples présente une anomalie sous-jacente persistante pour expliquer leurs pertes de grossesse répétées. Les ovaires polykystiques (OPC) sont l’anomalie échographique la plus fréquemment identifiée chez les femmes souffrant de fausses couches à répétition (Sagle et al., 1988 ; Clifford et al., 1994).

Les femmes souffrant d’OPC forment un groupe hétérogène. A une extrémité du spectre, on trouve celles qui présentent une anovulation chronique et une hyperandrogénie et à l’autre extrémité, un nombre beaucoup plus important de femmes qui présentent une morphologie de PCO à l’échographie mais aucune anomalie menstruelle ou biochimique (Franks, 1995). Des études antérieures ont signalé que les femmes qui présentent une hypersécrétion d’hormone lutéinisante (LH) ou qui sont hyperandrogéniques, deux endocrinopathies classiques associées à l’OPC, courent un risque accru de fausse couche après une conception spontanée ou assistée (Stanger et Yovich, 1985 ; Howles et al., 1987 ; Homburg et al., 1988 ; Regan et al., 1990). Cependant, une étude prospective récente, randomisée et contrôlée par placebo, a rapporté que la suppression hypophysaire avant la grossesse d’un taux élevé de LH endogène n’améliore pas le taux de naissances vivantes chez les femmes souffrant de fausses couches récurrentes et de PCO qui hypersécrètent la LH (Clifford et al., 1996).

Nous nous sommes donc penchés sur la question de savoir si la morphologie de la PCO elle-même était prédictive d’un résultat de grossesse défavorable chez les femmes ovulatoires ayant des antécédents de fausses couches récurrentes et concevant spontanément. Les objectifs subsidiaires étaient d’établir (i) la prévalence du PCO parmi les femmes ayant des fausses couches récurrentes et (ii) le profil biochimique des femmes ayant des fausses couches récurrentes et un PCO.

Matériels et méthodes

Sujets

La morphologie ovarienne a été déterminée chez 2199 femmes consécutives (âge médian 33 ans ; plage 19-46) ayant des antécédents de fausses couches récurrentes (médiane 3 ; 3-14) vues dans notre clinique spécialisée dans les fausses couches entre 1991 et 1999. Nous avons déjà signalé la prévalence de la morphologie de l’OPS parmi les 500 premières de ces femmes (Clifford et al., 1994). Nous avons étudié l’issue prospective de la grossesse de 486 de ces femmes qui (i) ont conçu spontanément, (ii) étaient négatives aux anticorps antiphospholipides (aPL) et (iii) n’ont reçu aucun traitement pharmacologique au cours de leur grossesse suivante. Toutes les femmes présentaient une cavité utérine de forme normale à l’échographie et un caryotype sanguin périphérique normal, de même que leurs partenaires.

Diagnostic de PCO

L’échographie pelvienne était réalisée par des échographistes pelviens formés sur un Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) à l’aide d’une sonde abdominale de 3,5 MHz ou d’une sonde vaginale de 5 MHz dans la phase précoce à mi-folliculaire du cycle menstruel. Un diagnostic de PCO a été posé si le volume ovarien était augmenté (>9 ml), s’il y avait ≥10 kystes de 2-8 mm de diamètre dans un plan et s’il y avait une densité accrue du stroma, qui a été quantifiée subjectivement (Adams et al., 1986). Ces critères échographiques ont été largement utilisés dans les études européennes pour définir la morphologie ovarienne polykystique (revue par Kyei-Mensah et al., 1996).

Endocrine investigations

Les concentrations sériques de LH et de testostérone ont été mesurées dans la phase folliculaire du cycle menstruel, entre les jours 5 et 8. La LH a été mesurée par un test de séparation magnétique en sandwich hétérogène et la testostérone par un test de séparation magnétique compétitif sur le système d’immunoanalyse Technicon Immuno 1 (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA). Le coefficient de variation pour le dosage de la LH était <3% et pour le dosage de la testostérone 8%.

Dosage des antiphospholipides

Toutes les femmes ont subi un dépistage des aPL à au moins deux occasions >6 semaines d’intervalle avant la grossesse. Le lupus anticoagulant (LA) a été détecté à l’aide du temps de venin de vipère de Russell dilué (dRVVT) associé à une procédure de neutralisation des plaquettes. Les échantillons de patients présentant un rapport dRVVT (test/contrôle) de ≥1,1 ont été retestés avec une procédure de neutralisation plaquettaire. Une diminution de ≥10 % du rapport a été considérée comme positive pour l’AL (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Les anticorps anticardiolipine (aCL) ont été identifiés à l’aide d’un test immuno-enzymatique standardisé (ELISA). Un taux d’anticardiolipine IgG ≥5 unités GPL et un taux d’anticardiolipine IgM ≥3 unités MPL étaient considérés comme positifs (Khamashta et Hughes, 1993). Les femmes présentant des tests positifs persistants pour le LA ou l’aCL ont été diagnostiquées comme ayant le syndrome primaire des antiphospholipides et ont été traitées avec de l’aspirine et de l’héparine pendant la grossesse.

Gestion pendant la grossesse

Aucune des 486 femmes n’a reçu de traitement pharmacologique pendant sa grossesse, mais toutes ont été encouragées à se rendre dans une clinique dédiée au début de la grossesse au cours de laquelle des soins de soutien ont été proposés et des échographies sérielles du premier trimestre ont été réalisées.

Analyse statistique

Les variables continues distribuées de manière normale ont été analysées en utilisant le test t de Student ; sinon, le test U de Mann-Whitney a été utilisé. Les variables discrètes ont été analysées à l’aide du test χ2.

Résultats

La prévalence de la morphologie ovarienne polykystique parmi les femmes ayant subi des fausses couches récurrentes était de 40,7% (895/2199). Il n’y avait aucun cas de PCO unilatéral. Bien que les concentrations moyennes de LH et de testostérone en phase folliculaire aient été significativement plus élevées chez les femmes souffrant d’OCP que chez celles ayant des ovaires normaux, les niveaux moyens de ces hormones sont restés dans la plage normale (tableau I). Il n’y avait pas de différence significative dans l’indice de masse corporelle entre les deux groupes de patientes (Tableau I).

L’issue prospective de la grossesse de 233 femmes souffrant d’une OPC (âge médian de 32 ans ; plage 19-44) et ayant des antécédents de fausses couches récurrentes (médiane 3 ; 3-14) a été comparée à celle de 253 femmes (âge médian de 33 ans ; 19-45) ayant des antécédents de fausses couches récurrentes (médiane 3 ; 3-13) et présentant une morphologie ovarienne normale (Figure 1). Parmi les femmes qui n’ont pas déclaré de grossesse, la prévalence de l’APC (40,3 % ; 405/1004) était similaire à la prévalence de l’APC dans la population dans cette étude (40,7 %). Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes de femmes en ce qui concerne l’âge et le nombre de fausses couches antérieures (tableau II). Toutes les femmes avaient des tests négatifs persistants pour l’aPL et aucune femme n’a reçu de traitement pharmacologique pendant la grossesse, à l’exception de l’acide folique comme prophylaxie contre les anomalies du tube neural.

Le taux global de naissances vivantes était similaire chez les femmes souffrant d’OPC (60,9% ; 142/233) par rapport à celui des femmes ayant des ovaires normaux (58,5% ; 148/253 ; non significatif). Il n’y avait pas de différence significative dans la gestation moyenne à l’accouchement ou dans le poids moyen à la naissance entre les femmes ayant une grossesse réussie qui avaient un CAP et celles qui avaient une morphologie ovarienne normale (Tableau III). La majorité des fausses couches dans les deux groupes de femmes sont survenues au cours du premier trimestre de la grossesse (tableau III). Il n’y avait pas de différence significative dans le taux de naissances vivantes futures entre les femmes souffrant d’un CAP et celles ayant une morphologie ovarienne normale, quel que soit le nombre de fausses couches précédentes (Figure 2).

Le taux de naissances vivantes était apparemment plus élevé chez les femmes ayant une concentration de LH élevée (>10 UI/l) par rapport à celui des femmes ayant une concentration de LH plus faible. Cette différence n’était toutefois pas significative. Les femmes ayant une concentration élevée de testostérone (>3 nmol/l) avaient un taux de naissances vivantes similaire (69,2%) à celui des femmes ayant une concentration plus faible de testostérone (66% ; non significatif). Le taux de naissances vivantes était également similaire chez les femmes ayant une longueur de cycle de >35 jours par rapport à celles ayant un cycle plus court .

Discussion

Notre propre unité a rapporté que la prévalence de l’OPC parmi une cohorte non sélectionnée de 257 femmes est de 23% (Polson et al., 1988). Ceci est en large accord avec les données de prévalence publiées ultérieurement par d’autres (Farquhar et al., 1994 ; Koivunen et al., 1999). Par rapport à notre cohorte historique, la prévalence de l’APC (40,7 %) est significativement plus élevée chez les femmes souffrant de fausses couches récurrentes que dans la population générale. Dans une étude beaucoup plus petite, nous avions déjà rapporté que la prévalence de l’APC chez les femmes ayant subi des fausses couches récurrentes était de 56% (Clifford et al., 1994). Cette différence peut s’expliquer par le fait que l’étude actuelle, beaucoup plus importante, est un reflet plus précis de la prévalence réelle de l’APC dans la population des femmes souffrant de fausses couches récurrentes. Cependant, parmi les femmes ovulatoires ayant des antécédents de fausses couches récurrentes et concevant spontanément, la morphologie de l’ovaire polymorphe ne prédit pas en soi un risque accru de perte de grossesse future. De plus, il n’y avait pas de différence significative dans le taux de naissances vivantes prospectives entre les femmes ayant une concentration sérique élevée de LH en phase folliculaire (>10 UI/l) ou un niveau élevé de testostérone (>3 nmol/l) par rapport à celles ayant des concentrations normales. Nous n’avons pas été en mesure de confirmer les rapports précédents selon lesquels les femmes ayant un cycle menstruel de >35 jours avaient un risque accru de fausse couche par rapport à celles ayant un cycle plus court (Quenby et Farquharson, 1993).

Ces résultats sont en désaccord avec des études antérieures qui ont rapporté que les femmes ayant une concentration sérique de LH en phase folliculaire élevée avaient un risque accru de fausse couche à la suite d’une conception spontanée (Regan et al, 1990) ou de conception assistée (Howles et al., 1987 ; Homburg et al., 1988 ; Hamilton-Fairley et al., 1991). Ces effets apparemment délétères d’une concentration élevée de LH ont été inversés par la suppression de la LH à l’aide d’analogues de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) (Balen et al., 1993b ; Homburg et al., 1993).

Des études plus récentes n’ont pas confirmé ces rapports originaux et ont remis en question la relation entre une concentration élevée de LH et une fausse couche récurrente. Il n’y avait pas de différence significative dans le résultat de la grossesse future des femmes ayant une concentration sérique élevée de LH par rapport à celles ayant une concentration normale de LH (Tulppala et al., 1993). Un résultat similaire a été rapporté plus tard (Liddell et al., 1997). Ces deux études ne comprenaient que des femmes ayant subi trois pertes de grossesse consécutives ou plus.

La mesure de la LH reste un domaine controversé. Des études antérieures ont dosé les concentrations de LH en utilisant un dosage radio-immunologique classique, tandis que des études plus récentes ont utilisé des méthodes immunométriques. Même lorsque le même standard de référence est utilisé, les dosages radio-immunologiques donnent en général des valeurs de LH plus élevées que les méthodes immunométriques (Balen et al., 1993a). Plus récemment, une variante génétique de la LH (vLH) a été découverte (Tapanainen et al., 1999). L’activité biologique de la vLH est supérieure à celle de la LH de type sauvage in vitro, mais sa demi-vie dans la circulation est plus courte et l’effet global sur la bioactivité in-vivo n’est pas clair. La présence de la variante vLH n’est pas associée à un effet clair sur les variables endocriniennes telles que la maturation de l’endomètre ou les concentrations d’œstradiol et de progestérone en phase lutéale moyenne et n’affecte pas les taux de fausses couches (Tulppala et al., 1998). Étant donné que la LH est sécrétée de manière pulsatile, nous nous sommes précédemment penchés sur la possibilité que l’hypersécrétion tonique de LH, mesurée dans des échantillons d’urine prélevés tôt le matin tout au long du cycle menstruel, soit un facteur prédictif de fausse couche. Dans une étude prospective randomisée et contrôlée par placebo, nous avons rapporté que la suppression de la sécrétion élevée de LH endogène avec un analogue de la GnRH n’a pas amélioré le taux de naissances vivantes (Clifford et al., 1996).

A part l’hypersécrétion de LH, l’hyperandrogénie est une caractéristique du syndrome des ovaires polykystiques. Nous avons constaté que chez les femmes souffrant de fausses couches récurrentes, bien que la concentration moyenne de testostérone soit significativement plus élevée chez celles souffrant du syndrome des ovaires polykystiques par rapport à celles ayant des ovaires normaux, elle se situait toujours dans la plage normale (<3 nmol/l). Les femmes présentant une concentration élevée de testostérone avaient un taux de naissance vivante prospective similaire à celui des femmes présentant une concentration normale de testostérone. D’autres chercheurs ont signalé une relation similaire entre les concentrations de testostérone libre et l’issue de la grossesse (Liddell et al., 1997). Cependant, cette constatation n’est pas universelle. Des concentrations accrues d’androgènes ont été signalées chez des femmes souffrant de fausses couches récurrentes et ces concentrations accrues sont (i) associées à un retard du développement de l’endomètre dans la phase lutéale (Okon et al., 1998) et (ii) à de futures fausses couches (Tulppala et al., 1993). Cependant, les résultats de cette dernière étude sont basés sur moins de 10 grossesses. D’autres études sont justifiées pour explorer l’effet des androgènes, tant ovariens que surrénaliens, sur l’endomètre et leur relation avec l’issue défavorable de la grossesse.

Ce vaste ensemble de données nous a permis d’examiner la relation entre la morphologie des ovaires polykystiques et les fausses couches récurrentes. Bien que les ovaires polykystiques soient beaucoup plus fréquents chez les femmes souffrant de fausses couches récurrentes que dans la population normale, la morphologie ovarienne elle-même n’est pas un facteur de risque de perte de grossesse future chez les femmes souffrant de fausses couches récurrentes et concevant spontanément. La recherche d’une anomalie endocrinienne spécifique qui puisse diviser les femmes souffrant d’une OPC entre celles qui ont un bon et celles qui ont un moins bon pronostic pour une future grossesse réussie se poursuit.

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