Discussion
La présente étude a montré que la prise de valproate pendant la grossesse était associée à un risque apparemment plus élevé de malformations fœtales que dans les grossesses épileptiques non exposées aux AED ; bien que, de petits nombres étant concernés dans le groupe des grossesses non traitées, la différence ne soit pas statistiquement significative. Des résultats similaires sont ressortis d’études antérieures (Kaneko et al 1992, 1999 ; Lindhout et al 1992 ; Kaneko et Kondo 1995 ; Samrén et al 1997, 1999 ; Morell 2003). Toutefois, la présente étude a également démontré que l’exposition au valproate pendant la grossesse était associée à un risque de malformation fœtale significativement plus élevé que celui associé à l’exposition à d’autres DEA utilisés de nos jours. Des études antérieures ont parfois contenu des données qui vont dans ce sens (Kaneko et al 1999 ; Samrén et al 1999), mais cette question particulière ne semble pas avoir été soumise à une analyse statistique auparavant. Bien que dans la présente étude, le risque de malformation fœtale dans les grossesses exposées à des AED autres que le valproate semble similaire à celui des grossesses non traitées chez les femmes épileptiques, cette dernière conclusion est nécessairement basée sur un petit ensemble de données de grossesses non traitées et va à l’encontre de la tendance générale de la littérature. Il serait imprudent de s’y fier à moins qu’elle ne puisse être confirmée par un ensemble plus important d’observations. On a constaté que diverses malformations, y compris le spina bifida, se sont produites au cours des grossesses exposées au valproate et l’apport d’acide folique ne semble pas avoir conféré une protection définie contre leur survenue.
La présente étude a également suggéré que le taux de grossesses entraînant une malformation fœtale était relativement stable à des doses de valproate de sodium allant jusqu’à environ 1400 mg par jour, mais qu’il y avait une augmentation progressive et apparemment liée à la dose du taux une fois que la dose quotidienne du médicament dépassait ce seuil. Une telle dépendance vis-à-vis de la dose et un seuil apparent entre des doses de valproate relativement sûres et des doses relativement dangereuses ont été notés par d’autres (Samrén et al 1997, 1999 ; Kaneko et al 1999), qui ont fixé le seuil à une dose de 1000 mg par jour. Cependant, il n’est pas toujours évident de savoir si cette valeur se réfère à l’acide valproïque ou à son sel de sodium, dont le poids moléculaire est plus élevé. Une analyse antérieure de la partie des données actuelles qui était alors disponible a trouvé un seuil apparent à une dose de valproate de sodium de 1100 mg par jour (Vajda et al 2004). Dans la présente étude, il y avait un taux de malformation fœtale statistiquement significatif sous le seuil de 1400 mg par jour pour la dose de valproate par rapport au taux pour les DEA autres que le valproate. Cependant, il n’y avait pas de taux statistiquement significatif plus élevé si le taux de malformation dans les grossesses épileptiques non traitées était utilisé comme comparateur. Sur la base de la présente étude, il est difficile de savoir si des doses de valproate inférieures à 1000-1400 mg par jour doivent être considérées comme sûres du point de vue du fœtus. A ce stade de l’accumulation des connaissances et jusqu’à ce que d’autres collections de données soient disponibles et analysées, peut-être avec une évaluation des facteurs de confusion potentiels supplémentaires, il peut être prudent de considérer toute dose de valproate pendant la grossesse comme comportant plus de risque de malformation fœtale que le risque de malformation qui accompagne d’autres AED couramment utilisés.
L’existence d’une coupure apparente entre un risque fœtal malformé relativement stable à des doses de valproate plus faibles et un risque progressivement croissant à des doses plus élevées peut sembler surprenante. Cependant, la voie prédominante du métabolisme du valproate, du moins à l’état non gravide, tend à passer de la β-oxydation des acides gras à la O-glucuronidation à peu près à ce même seuil de dosage du valproate (Dickinson et al 1989). A un tel dosage, la capacité de β-oxydation de l’organisme vis-à-vis du médicament semble approcher la saturation. Par conséquent, toute charge supplémentaire de valproate peut entrer de plus en plus en compétition avec les substrats endogènes de β-oxydation dérivés des acides gras, et l’accumulation d’un ou plusieurs de ces substrats peut nuire au fœtus.
Au vu des risques globaux substantiels de malformations fœtales associés à l’exposition au valproate pendant la grossesse, la question de l’utilisation du médicament par les femmes enceintes doit être réévaluée. Il faut reconnaître que la discussion qui suit est fondée sur des considérations théoriques découlant des études susmentionnées et qu’il n’existe, à ce jour, aucune preuve fondée sur l’expérience clinique que les lignes de conduite suggérées ci-dessous se révéleront plus sûres ou autrement plus satisfaisantes pour les femmes enceintes ou leur progéniture que la pratique thérapeutique actuelle.
Si le valproate à des doses inférieures à 1400 mg par jour, ou peut-être 1000 mg par jour, est considéré comme sûr pendant la grossesse, il semble raisonnable d’initier un traitement avec ce médicament lorsqu’il est indiqué chez les femmes en âge de procréer, tant que la dose peut être maintenue en dessous de la valeur seuil du risque accru de malformation. Si cette dose s’avère cliniquement inadéquate, un autre médicament potentiellement approprié peut être ajouté au valproate, en particulier si la dose de valproate peut être réduite, ou substituée. Les données fournies suggèrent qu’il est peu probable qu’une telle association de DEA augmente le risque de malformation fœtale. Si, en fin de compte, il n’y a pas d’autre choix que d’utiliser des doses plus élevées de valproate, la patiente doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus et du degré de risque, sur la base de données telles que celles contenues dans la figure 2. Si la grossesse est prévue et que la dose de valproate est inférieure au seuil, aucune autre action n’est nécessaire. Les doses supérieures au seuil doivent être réduites avant le début de la grossesse. Si la réduction de la dose entraîne une perte de contrôle des crises, d’autres AED appropriés peuvent être ajoutés s’ils sont disponibles. Si cela s’avère insatisfaisant, la patiente doit être prête à accepter une augmentation de la fréquence et peut-être de la gravité des crises pendant la grossesse, ou reprendre la dose plus élevée de valproate et soit renoncer à la grossesse, soit accepter les risques de malformation fœtale. Si la patiente se présente déjà enceinte, la dose de valproate doit être réduite en dessous de ce que l’on pense être le seuil de risque accru de malformation et, si nécessaire, un autre médicament doit être ajouté pour contrôler le trouble de la patiente. Avant de réduire la dose de valproate, la patiente doit être informée des risques et des implications sociales d’un contrôle réduit des crises. Toutefois, si la patiente s’est présentée après le premier trimestre de la grossesse, il serait probablement trop tard pour qu’une réduction de la dose soit bénéfique pour le fœtus. Les données de la figure 2 permettent alors d’informer la patiente du risque de malformation qui existe et d’encourager les patientes à mettre en place un plan de prise en charge approprié pour toute grossesse ultérieure.
D’autre part, si le valproate, quelle que soit la dose, est considéré comme inacceptable pour le fœtus, on peut soutenir que le médicament ne doit pas être prescrit aux femmes en âge de procréer tant que tous les agents alternatifs appropriés n’ont pas été essayés. Ce serait le cas même pour l’épilepsie myoclonique juvénile ou les crises d’absence, où le valproate serait autrement le médicament de premier choix. Si le valproate doit être utilisé, sa dose doit être maintenue aussi faible que possible. Pour les femmes prenant du valproate et planifiant une grossesse, il semblerait préférable de retirer le médicament et de le remplacer par une alternative. Si une femme prenant du valproate se présente au cours du premier trimestre de sa grossesse, en particulier si elle se présente au début du trimestre, ou si la dose de valproate est élevée, il semblerait préférable d’arrêter rapidement la prise du médicament, bien que cela expose la mère à des risques même si un autre DEA est substitué. L’arrêt brutal de la prise de valproate doit être effectué en milieu hospitalier afin de réduire les risques de crises de sevrage et de permettre un traitement plus efficace si elles se produisent. Si la présentation initiale survient après le premier trimestre de la grossesse, il serait probablement trop tard pour que le retrait du valproate soit bénéfique.
Il existe plusieurs agents alternatifs bien établis dont l’efficacité globale est comparable à celle du valproate dans le cas des épilepsies partielles (liées à la localisation). Dans les épilepsies généralisées, où le valproate est le remède le plus efficace, les options alternatives sont plus limitées. Dans les troubles autres que l’épilepsie pour lesquels le valproate pourrait être utilisé pendant la grossesse (par exemple, la prophylaxie de la migraine, la douleur neuropathique et le trouble bipolaire), des principes similaires à ceux discutés ci-dessus s’appliqueraient, bien qu’adaptés aux différentes histoires naturelles des troubles traités.
A mesure que d’autres informations s’accumulent, les considérations relatives aux questions discutées ci-dessus peuvent changer, et les décisions concernant la prise en charge appropriée peuvent devenir plus faciles et plus solidement fondées sur l’expérience réelle plutôt que sur une prédiction théorique. A l’heure actuelle, les cliniciens et leurs patientes sont confrontés à des jugements difficiles pour équilibrer les avantages que le traitement au valproate peut offrir aux mères ou aux mères potentielles, les inconvénients que son retrait peut leur causer, et les dangers que son utilisation peut présenter pour leurs fœtus.
