Les modules de protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK) contenant trois protéines kinases activées séquentiellement sont des composants clés d’une série de voies de transduction du signal vitales qui régulent des processus tels que la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire et la mort cellulaire chez les eucaryotes, de la levure à l’homme (Fig. 1) (Qi et Elion 2005 ; Raman et al. 2007 ; Keshet et Seger 2010). Chaque cascade est initiée par des signaux extracellulaires spécifiques et conduit à l’activation d’une MAPK particulière après l’activation successive d’une MAPK kinase kinase (MAPKKK) et d’une MAPK kinase (MAPKK) (Fig. 1). La MAPKKK est typiquement activée par des interactions avec une petite GTPase et/ou une phosphorylation par des protéines kinases en aval de récepteurs de surface cellulaire (Cuevas et al. 2007). Le MAPKKK phosphoryle et active directement le MAPKK, qui, à son tour, active le MAPK par double phosphorylation d’un motif tripeptidique TxY conservé dans le segment d’activation. Une fois activé, le MAPK phosphoryle divers substrats dans le cytosol et le noyau pour provoquer des changements dans la fonction des protéines et l’expression des gènes qui exécutent la réponse biologique appropriée. Les MAPK contiennent généralement des sites d’accueil pour les MAPKK et les substrats, qui permettent des interactions protéine-protéine de haute affinité pour garantir à la fois qu’ils sont activés par un MAPKK amont particulier (Bardwell et Thorner 1996) et qu’ils reconnaissent des cibles aval spécifiques (Tanoue et Nishida 2003).
Les voies des MAPK.
Les MAP kinases peuvent être regroupées en trois grandes familles. Chez les mammifères, il s’agit des ERK (extracellular-signal-regulated kinases), des JNK (Jun amino-terminal kinases) et des p38/SAPK (stress-activated protein kinases). Les membres de la famille ERK possèdent un motif TEY dans le segment d’activation et peuvent être subdivisés en deux groupes : les ERK classiques qui sont principalement constitués d’un domaine kinase (ERK1 et ERK2) et les ERK de plus grande taille (comme ERK5) qui contiennent une séquence carboxy-terminale beaucoup plus étendue par rapport à leur domaine kinase (Zhang et Dong 2007). Le module ERK1/2 classique (figure 2) répond principalement aux facteurs de croissance et aux mitogènes pour induire la croissance et la différenciation des cellules (McKay et Morrison 2007 ; Shaul et Seger 2007). Les principaux régulateurs en amont de ce module sont les récepteurs de la surface cellulaire, tels que les récepteurs à tyrosine kinase (RTK), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) et les intégrines, ainsi que les petites GTPases Ras et Rap. Les MAPKK pour le module ERK1/2 classique sont MEK1 et MEK2, et les MAPKK incluent les membres de la famille Raf, Mos, et Tpl2.
La voie MAPK ERK.
Les membres de la famille JNK contiennent un motif TPY dans le segment d’activation et incluent JNK1, JNK2, et JNK3. Le module JNK (Fig. 3) est activé par des stress environnementaux (rayonnement ionisant, chaleur, stress oxydatif et dommages à l’ADN) et des cytokines inflammatoires, ainsi que par des facteurs de croissance, et la signalisation au module JNK implique souvent les GTPases Cdc42 et Rac de la famille Rho (Johnson et Nakamura 2007). Le module JNK joue un rôle important dans l’apoptose, l’inflammation, la production de cytokines et le métabolisme (Dhanasekaran et Reddy 2008 ; Huang et al. 2009 ; Rincon et Davis 2009). Les MAPKK du module JNK sont MKK4 et MKK7, et les MAPKK comprennent MEKK1 et MEKK4, MLK2 et MLK3, ASK1, TAK1 et Tpl2.
La voie MAPK JNK.
Les membres de la famille p38 possèdent un motif TGY dans le segment d’activation et comprennent p38α, p38β, p38γ et p38δ. Comme les modules JNK, les modules p38 (Fig. 4) sont fortement activés par les stress environnementaux et les cytokines inflammatoires. L’activation de p38 contribue à l’inflammation, l’apoptose, la différenciation cellulaire et la régulation du cycle cellulaire (Cuenda et Rousseau 2007 ; Cuadrado et Nebreda 2010). Les principaux MAPKKs pour les modules p38 sont MKK3 et MKK6, et les MAPKKs comprennent MLK2 et MLK3, MEKKs, ASKs, TAK1, et TAO1 et TAO2. Les substrats importants dans la signalisation p38 comprennent les kinases en aval MK2/3, PRAK, et MSK1 et MSK2, ainsi que divers facteurs de transcription.
La voie p38 MAPK.
Pour tous les modules MAPK, des protéines d’échafaudage spécifiques (Good et al. 2011) ont été identifiées qui amarrent au moins deux des kinases centrales du module. Ces échafaudages contribuent à la signalisation MAPK en augmentant la concentration locale des composants, en assurant la régulation spatio-temporelle de l’activation de la cascade, et/ou en localisant le module sur des sites cellulaires ou des substrats spécifiques. Les protéines d’échafaudage impliquées dans la signalisation de la cascade MAPK comprennent KSR et MP1 pour le module ERK ; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 et POSH pour le module JNK ; et JIP2, JIP4 et OSM pour le module p38 (Dhanasekaran et al. 2007).
