Structure, fonction et transfert de médicaments du placenta

Le placenta humain est un organe complexe qui sert d’interface entre la mère et le fœtus. Ses fonctions sont :À la fin des années 1950 et au début des années 1960, la série dévastatrice de malformations congénitales induites par la thalidomide a fait prendre conscience de l’état imparfait du placenta en tant que barrière au transfert des médicaments. Les recherches ultérieures ont cherché à élucider la nature et les mécanismes précis du passage transplacentaire des médicaments. On s’est également intéressé de plus en plus à l’utilisation délibérée de médicaments administrés par la mère, conçus pour traverser le placenta et avoir des effets thérapeutiques sur le fœtus.

• échange gazeux et transfert de nutriments et de déchets entre le plasma maternel et le plasma fœtal;

• transfert d’immunité par transfert d’immunoglobulines de la mère au fœtus;

• sécrétion d’hormones qui sont importantes pour la croissance et le développement du fœtus.

Cet article passe en revue la structure et les fonctions clés du placenta. Il résume également notre compréhension actuelle du transfert placentaire des médicaments, en particulier des médicaments utilisés pour l’anesthésie et l’analgésie pendant la grossesse.

Structure du placenta

Le placenta est un organe en forme de disque qui constitue le seul lien physique entre la mère et le fœtus. Au cours de la grossesse, le placenta se développe pour offrir une surface toujours plus grande aux échanges materno-fœtaux. A terme, le placenta pèse près de 500 g, a un diamètre de 15-20 cm, une épaisseur de 2-3 cm et une surface de près de 15 m2.1

L’unité structurelle de base du placenta est la villosité choriale. Les villosités sont des projections vasculaires de tissu fœtal entourées de chorion. Le chorion est constitué de deux couches cellulaires : le syncytiotrophoblaste externe qui est en contact direct avec le sang maternel dans l’espace intervillaire, et le cytotrophoblaste interne. L’espace intervillaire est une grande étendue caverneuse dans laquelle pénètrent les villosités.2 Au fur et à mesure de la maturation des villosités, on observe une réduction marquée de la composante cytotrophoblastique de sorte qu’à terme, seule une couche unique de syncytiotrophoblaste sépare le sang maternel et l’endothélium capillaire fœtal3.

L’apport de sang maternel à l’utérus se fait par les artères utérines et ovariennes qui forment les artères arquées, et à partir desquelles des artères radiales pénètrent dans le myomètre. Les artères radiales se divisent ensuite en artères spiralées qui alimentent l’espace intervillaire, baignant les villosités choriales dans le sang maternel. La pression est d’environ 80-100 mm Hg dans les artères utérines, 70 mm Hg dans les artères spiralées et seulement 10 mm Hg dans l’espace intervilleux. Deux artères ombilicales issues des artères iliaques internes du fœtus transportent le sang fœtal désoxygéné via le cordon ombilical jusqu’au placenta. Les artères ombilicales se divisent en artères chorioniques et se terminent en capillaires à l’intérieur des villosités. Les substances contenues dans le sang maternel passent de l’espace intervilleux au sang fœtal en passant par le syncytiotrophoblaste, le tissu conjonctif fœtal et l’endothélium des capillaires fœtaux. Les capillaires fœtaux se drainent dans les veines chorioniques qui se déversent dans une seule veine ombilicale2 (figure 1).

Le débit sanguin utérin maternel à terme est de ∼600 ml min-1, dont 80% passent au placenta. Il n’y a pas d’autorégulation dans la circulation utéro-placentaire et le débit est donc directement lié à la pression moyenne de perfusion utérine et inversement lié à la résistance vasculaire utérine. Le débit sanguin dans la circulation utéro-placentaire peut donc être réduit par l’hypotension maternelle et l’augmentation de la pression utérine pendant les contractions utérines. Comme les artères utéroplacentaires contiennent des récepteurs α-adrénergiques, la stimulation sympathique (par exemple par des médicaments vasopresseurs) peut entraîner une vasoconstriction des artères utérines2.

Fonctions du placenta

Échange gazeux

Les poumons du fœtus ne participent pas à l’échange gazeux pendant qu’il est in utero, le placenta est donc entièrement responsable du transfert d’oxygène et de dioxyde de carbone vers et depuis le fœtus en développement.

Oxygène

L’oxygène est une petite molécule qui traverse facilement le placenta par diffusion passive. Le transfert d’oxygène dépend principalement du gradient de pression partielle d’oxygène entre le sang maternel dans l’espace intervillaire et le sang fœtal dans les artères ombilicales (∼4 kPa).

Le transfert d’oxygène vers le fœtus est renforcé par l’effet Bohr. A l’interface materno-fœtale, le sang maternel absorbe du dioxyde de carbone et devient plus acidotique. Cela provoque un déplacement vers la droite de la courbe de dissociation de l’oxyhémoglobine maternelle qui favorise la libération d’oxygène vers le fœtus. Dans le même temps, le sang fœtal libère du dioxyde de carbone et devient plus alcalotique. Cela entraîne un déplacement vers la gauche de la courbe fœtale, favorisant l’absorption d’oxygène par le fœtus. Ce phénomène est appelé « double effet Bohr ». Le transfert d’oxygène de la mère au fœtus est également favorisé par la présence d’hémoglobine fœtale qui déplace la courbe de dissociation de l’oxyhémoglobine fœtale encore plus vers la gauche.3

Dioxyde de carbone

Le dioxyde de carbone traverse également facilement le placenta par diffusion passive. Le transfert du fœtus à la mère dépend principalement du gradient de pression partielle du dioxyde de carbone entre le sang fœtal dans les artères ombilicales et le sang maternel dans l’espace intervilleux (∼1,8 kPa).

Le transfert du dioxyde de carbone du fœtus à la mère est facilité par l’effet Haldane (capacité accrue du sang désoxygéné à transporter le dioxyde de carbone par rapport au sang oxygéné). Lorsque le sang maternel libère de l’oxygène (produisant de la désoxyhémoglobine), il est capable de transporter davantage de dioxyde de carbone sous forme de bicarbonate et de carbaminohémoglobine. Dans le même temps, lorsque le sang fœtal absorbe de l’oxygène pour former de l’oxyhémoglobine, il a une affinité réduite pour le dioxyde de carbone et libère donc du dioxyde de carbone vers la mère. La combinaison de ces deux événements est appelée « effet double Haldane ».3

Transfert métabolique

Glucose

Le fœtus a une très faible capacité de gluconéogenèse, le glucose maternel constitue donc sa principale source d’énergie. La diffusion passive du glucose à travers le placenta est insuffisante pour répondre aux besoins du fœtus et une diffusion facilitée utilisant une variété de transporteurs de glucose est donc nécessaire.4,5

Acides aminés

Les acides aminés pour la synthèse des protéines fœtales sont transférés de la mère au fœtus par transport actif. Il existe plusieurs protéines transporteuses spécifiques des acides aminés anioniques, cationiques et neutres. Beaucoup de ces protéines co-transportent les acides aminés avec le sodium : le transport du sodium le long de son gradient de concentration entraîne les acides aminés dans les cellules.4,5

Acides gras

Les acides gras sont importants pour la synthèse des composés impliqués dans la signalisation cellulaire (par exemple les prostaglandines et les leucotriènes), et pour la production des phospholipides fœtaux, des membranes biologiques et de la myéline. La lipoprotéine lipase, une enzyme qui clive les lipoprotéines en acides gras libres, est située à la surface maternelle du placenta.4 Les acides gras libres et le glycérol sont transférés de la mère au fœtus principalement par simple diffusion, mais aussi par l’intermédiaire de protéines de liaison des acides gras4,5.

Electrolytes, vitamines et eau

Les ions sodium et chlorure sont principalement transférés à travers le placenta par diffusion passive, bien que le transport actif puisse avoir un rôle. Les ions calcium, le fer et les vitamines sont transférés par transport actif médié par un transporteur. L’eau se déplace par simple diffusion en fonction des gradients de pression hydrostatique et osmotique. Certaines protéines canalaires de l’eau présentes dans le trophoblaste peuvent faciliter son passage6.

Fonction endocrine

Le placenta est un organe endocrine qui produit un certain nombre d’hormones peptidiques et stéroïdiennes importantes.

Gonadotrophine chorionique humaine

La gonadotrophine chorionique humaine (HCG) est une hormone glycoprotéique produite en début de grossesse par le syncytiotrophoblaste. La production atteint un pic à ∼8 semaines de gestation. L’HCG stimule le corps jaune pour qu’il sécrète la progestérone nécessaire au maintien de la viabilité de la grossesse.6 La détection de l’HCG dans l’urine constitue la base des kits commerciaux de test de grossesse.

Lactogène placentaire humain

Le lactogène placentaire humain (LPH) est également produit par le syncytiotrophoblaste. Il réduit la sensibilité maternelle à l’insuline, entraînant une augmentation de la glycémie maternelle. Il stimule la production de surfactant pulmonaire fœtal et la synthèse des hormones adrénocorticotrophiques et contribue à favoriser le développement du sein maternel pour la production de lait.6 L’HPL convertit la mère d’un utilisateur principal de glucides à un utilisateur d’acides gras, épargnant ainsi le glucose pour le fœtus.

Variante de l’hormone de croissance humaine

Variante de l’hormone de croissance humaine est produite par le syncytiotrophoblaste et affecte la croissance du placenta lui-même. Elle stimule également la gluconéogenèse et la lipolyse maternelles, optimisant ainsi la disponibilité des nutriments pour le fœtus en développement.6

Oestrogènes et progestérone

Jusqu’à la fin de la huitième semaine de gestation, le corps jaune sécrète la progestérone. Le placenta prend progressivement ce rôle et la production de progestérone augmente jusqu’à juste avant le travail. La progestérone est importante pour prévenir les contractions utérines et le début du travail. Les œstrogènes stimulent la croissance utérine et le développement des glandes mammaires.

Fonction immunologique

Bien que la plupart des protéines soient trop grosses pour traverser la barrière placentaire, les anticorps IgG maternels peuvent passer de la mère au fœtus par pinocytose pour fournir une immunité passive dans les premiers mois de vie. Le syncytiotrophoblaste possède des récepteurs pour les fragments Fc des IgG ; les IgG liées sont ensuite endocytosées dans une vésicule avant d’être libérées par exocytose dans le sang du fœtus.2 Ce transfert commence au début de la gestation et augmente de façon exponentielle au cours du troisième trimestre.7 Les anticorps à l’origine de troubles auto-immuns maternels (par exemple, la myasthénie) peuvent également traverser le placenta et affecter le fœtus.2

Transfert de médicaments par voie placentaire

Presque tous les médicaments finiront par traverser le placenta pour atteindre le fœtus. Dans certains cas, ce transfert transplacentaire peut être bénéfique et les médicaments peuvent être délibérément administrés à la mère afin de traiter des conditions fœtales spécifiques. Par exemple, des stéroïdes peuvent être administrés à la mère pour favoriser la maturation pulmonaire du fœtus et des médicaments cardiaques peuvent être administrés pour contrôler les arythmies fœtales.

Cependant, le passage transplacentaire des médicaments peut également avoir des effets néfastes sur le fœtus, notamment une tératogénicité ou une altération de la croissance et du développement du fœtus. Le plus grand risque d’effets indésirables des médicaments sur le foetus se situe probablement au cours de l’organogenèse qui a lieu au cours du premier trimestre. Les effets des médicaments sur le fœtus peuvent être soit directs, soit médiés par l’altération du flux sanguin utéroplacentaire.

Trois types de transfert de médicaments à travers le placenta sont reconnus:8

• Transfert complet (médicaments de type 1) : par exemple, le thiopental

  • Les médicaments présentant ce type de transfert traverseront rapidement le placenta avec des concentrations pharmacologiquement significatives s’équilibrant dans le sang maternel et fœtal.

• Dépassement du transfert (médicaments de type 2) : par exemple, la kétamine

  • Ces médicaments traversent le placenta pour atteindre des concentrations plus importantes dans le sang fœtal par rapport au sang maternel.

• Transfert incomplet (médicaments de type 3) : par exemple, la succinylcholine

  • Ces médicaments ne peuvent pas traverser complètement le placenta, ce qui entraîne des concentrations plus élevées dans le sang maternel par rapport au sang fœtal.

Mécanismes de transfert des médicaments

Les médicaments qui passent du sang maternel au sang fœtal doivent être transportés dans l’espace intervilleux et traverser le syncytiotrophoblaste, le tissu conjonctif fœtal et l’endothélium des capillaires fœtaux. La barrière limitant la vitesse de transfert des médicaments dans le placenta est la couche de cellules syncytiotrophoblastiques recouvrant les villosités. Les facteurs affectant le transfert des médicaments à travers le placenta sont énumérés dans le tableau 1.

Il existe quatre mécanismes principaux de transfert des médicaments à travers le placenta9 (Fig. 2).

Diffusion simple : par exemple midazolam et paracétamol

La plupart des médicaments (surtout ceux de type 1) traversent le placenta par ce mécanisme. Le transfert se fait soit de manière transcellulaire à travers la couche de syncytiotrophoblaste, soit de manière paracellulaire par des canaux d’eau incorporés dans la membrane.10 La diffusion ne nécessite pas d’apport d’énergie mais dépend d’un gradient de concentration à travers le placenta, le médicament se déplaçant passivement des zones de forte concentration vers les zones de faible concentration.

Dans le placenta normal, la surface des villosités et le flux sanguin vers le placenta augmentent avec la gestation. Les membranes placentaires s’amincissent également et la couche de cytotrophoblastes disparaît presque complètement. Ces changements augmentent la diffusion passive des médicaments et des nutriments vers le fœtus en croissance. Les processus infectieux affectant le placenta peuvent entraîner une augmentation de l’épaisseur des membranes placentaires, ce qui réduira la diffusion passive à travers celles-ci.

La constante de diffusion, k, intègre diverses propriétés physico-chimiques des médicaments. Celles-ci comprennent :

• Poids moléculaire

  Les médicaments ayant un poids moléculaire de <500 Da diffusent facilement à travers le placenta. La plupart des médicaments utilisés dans la pratique anesthésique ont des poids moléculaires <500 Da.

• Solubilité lipidique

  Les molécules lipophiles diffusent facilement à travers les membranes lipidiques, dont le placenta fait partie.

• Degré d’ionisation

  Seule la fraction non ionisée d’un médicament partiellement ionisé traverse la membrane placentaire. Le degré d’ionisation d’un médicament dépend de son pKa et du pH du sang maternel. La plupart des médicaments utilisés dans la pratique anesthésique sont faiblement ionisés dans le sang et ils diffusent donc facilement à travers le placenta. Les bloqueurs neuromusculaires font exception à la règle, car ils sont fortement ionisés et leur transfert est donc négligeable. Si le pH du sang maternel change (par exemple pendant le travail), alors des changements dans le degré d’ionisation et de transfert des médicaments peuvent se produire.

• La liaison aux protéines

  Les médicaments qui sont liés aux protéines ne diffusent pas à travers le placenta ; seule la partie libre, non liée, d’un médicament est libre de traverser les membranes cellulaires. La liaison aux protéines est altérée dans une série de conditions pathologiques. Par exemple, une faible quantité d’albumine sérique dans la pré-éclampsie entraînera une proportion plus élevée de médicament non lié et favorisera donc le transfert du médicament à travers le placenta.

Diffusion facilitée : par exemple, les céphalosporines et les glucocorticoïdes

Les médicaments structurellement apparentés aux composés endogènes sont souvent transportés par diffusion facilitée. Ce type de transport nécessite une substance porteuse au sein du placenta pour faciliter le transfert à travers celui-ci. Là encore, l’apport d’énergie n’est pas nécessaire puisque le transfert du médicament se fait selon un gradient de concentration. La diffusion facilitée sera inhibée si les molécules porteuses deviennent saturées à la fois par le médicament et les substrats endogènes en compétition pour leur utilisation.8

Transport actif : par exemple, norépinéphrine et dopamine

Le transport actif utilise l’énergie, généralement sous forme d’ATP, pour transporter des substances contre un gradient de concentration ou électrochimique. Le transport est médié par les transporteurs et saturable et il y a une compétition entre les molécules apparentées. Les transporteurs actifs de médicaments sont situés à la fois du côté maternel et fœtal des membranes placentaires et peuvent transporter des médicaments de la mère au fœtus et vice versa.

Un large éventail de transporteurs actifs a été identifié au sein du placenta et comprend la p-glycoprotéine (impliquée dans le transfert de médicaments dont la digoxine, la dexaméthasone, la cyclosporine A et les agents chimiothérapeutiques comme la vincristine et la vinblastine), et les protéines de résistance aux médicaments multiples 1-3 (impliquées dans le transfert de médicaments tels que le méthotrexate et les inhibiteurs de protéase du VIH).8,11 L’expression et la distribution des transporteurs de médicaments dans le placenta peuvent varier en fonction de la gestation.

Pinocytose

Dans la pinocytose, les médicaments s’enveloppent complètement dans des invaginations de la membrane et sont ensuite libérés de l’autre côté de la cellule. On sait très peu de choses sur cette méthode de transfert et sur les médicaments qui traversent le placenta par ce mécanisme.

Transfert placentaire des médicaments anesthésiques

Agents d’induction

Le thiopental est l’agent d’induction le plus couramment utilisé chez les parturientes. C’est un acide faible très liposoluble qui est uni à 61% au pH plasmatique et à 75% à l’albumine plasmatique. Il traverse rapidement le placenta et est rapidement éliminé par le nouveau-né après l’accouchement.12 Le propofol est également très liposoluble et peut traverser facilement le placenta. Il a été associé à une dépression transitoire des scores d’Apgar et à des effets neurocomportementaux chez le nouveau-né.

Agents d’inhalation

Les agents anesthésiques volatils traversent facilement le placenta car ils sont très liposolubles et ont un faible poids moléculaire. Un intervalle dose-délivrance prolongé entraîne un transfert plus important et donc un effet sédatif plus important sur le nouveau-né. Le protoxyde d’azote traverse également rapidement le placenta. Une hypoxie de diffusion peut se produire chez les nouveau-nés exposés au protoxyde d’azote immédiatement avant l’accouchement et, par conséquent, un supplément d’oxygène peut être nécessaire.

Bloquants neuromusculaires

Les bloquants neuromusculaires sont des molécules de grande taille, peu solubles dans les lipides et fortement ionisées. Ils traversent le placenta très lentement et ne posent aucun problème clinique significatif au nouveau-né.13

Opioïdes

Tous les opioïdes traversent le placenta en quantités significatives. La mépéridine est couramment utilisée pendant le travail. Elle est liée à 50% aux protéines plasmatiques et traverse facilement le placenta. L’absorption maximale par les tissus foetaux se produit 2 à 3 heures après une dose i.m. maternelle, et c’est le moment où la dépression respiratoire néonatale est la plus susceptible de se produire. Les effets néfastes peuvent durer 72 heures ou plus après l’accouchement et sont attribués à la demi-vie prolongée de la mépéridine et de son métabolite, la normépéridine, chez le nouveau-né.14 La morphine est moins liposoluble mais, en raison de sa faible liaison aux protéines, elle traverse facilement le placenta. Le fentanyl est très liposoluble et traverse rapidement le placenta. Le rémifentanil traverse le placenta mais est rapidement métabolisé par le fœtus et son utilisation pour l’analgésie du travail n’a pas été associée à des effets néonatals indésirables.

Agents anesthésiques locaux

Pour que les agents anesthésiques locaux administrés par voie épidurale affectent le fœtus, ils doivent être absorbés dans la circulation systémique avant le transfert placentaire. Les anesthésiques locaux sont des bases faibles et ont des degrés d’ionisation relativement faibles au pH physiologique. La bupivacaïne et la ropivacaïne sont très liposolubles mais ont un degré élevé de liaison aux protéines. Une certaine absorption systémique se produit par les grands plexus veineux épiduraux avec un transfert ultérieur à travers le placenta par simple diffusion. La lidocaïne est moins liposoluble que la bupivacaïne mais a un degré de liaison protéique plus faible, elle traversera donc également le placenta.

Les anesthésiques locaux peuvent s’accumuler dans le fœtus en raison du  » piégeage des ions  » si le fœtus devient acidotique. Le piégeage ionique se produit lorsque la diminution du pH dans le fœtus produit une proportion accrue de médicament ionisé qui est alors incapable de traverser le placenta.3

Anticholinergiques

Le transfert des médicaments anticholinergiques à travers le placenta imite le transfert de ces médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique. Le glycopyrrolate est un composé d’ammonium quaternaire qui est entièrement ionisé et qui est donc peu transféré à travers le placenta. L’atropine est une amine tertiaire liposoluble qui démontre un transfert placentaire complet.15

Néostigmine

La néostigmine est un composé d’ammonium quaternaire mais c’est une petite molécule qui est capable de traverser le placenta plus rapidement que le glycopyrrolate13. Dans quelques cas où la néostigmine a été utilisée avec le glycopyrrolate pour inverser un bloc neuromusculaire non dépolarisant pendant la grossesse, une bradycardie fœtale profonde a été signalée.13,15 Par conséquent, pour une anesthésie générale pendant la grossesse où le bébé doit rester in utero, il peut être conseillé d’utiliser la néostigmine avec l’atropine plutôt qu’avec le glycopyrrolate.

Benzodiazépines

Les benzodiazépines sont très liposolubles et unionisées et présentent donc une diffusion rapide et complète à travers le placenta.

Médicaments vasoactifs

Les sympathomimétiques tels que l’éphédrine et la phényléphrine sont couramment utilisés pour traiter l’hypotension maternelle lors d’une anesthésie régionale. L’éphédrine augmente la pression artérielle maternelle principalement en augmentant le débit cardiaque via les récepteurs β-1 cardiaques, avec une plus petite contribution de la vasoconstriction via la stimulation des récepteurs α-1. Elle a des effets minimes sur le flux sanguin utéroplacentaire. Elle traverse facilement le placenta et il a été démontré qu’elle est associée à une diminution du pH artériel ombilical, probablement par la stimulation d’une augmentation du taux métabolique ftal. La phényléphrine augmente la pression artérielle maternelle par vasoconstriction grâce à son effet direct sur les récepteurs α-1. Il a été démontré qu’elle permet de prévenir l’hypotension maternelle sans provoquer d’acidose fœtale, lorsqu’elle est associée à une perfusion rapide de cristalloïdes immédiatement après l’injection de rachianesthésie.16

Résumé

Le placenta est un organe remarquable qui joue un rôle essentiel pour assurer une croissance et un développement satisfaisants du fœtus. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires du transfert transplacentaire des médicaments, et de la façon dont les médicaments peuvent avoir un impact sur la santé et le bien-être du fœtus.

Déclaration d’intérêt

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