Identification

Nom Sulfate de protamine Numéro d’accession DB09141 Description

Depuis sa première découverte dans les têtes de sperme de renne de saumon à la fin des années 1800 jusqu’à son introduction officielle via l’approbation de la FDA américaine en 1939, le sulfate de protamine a occupé une niche thérapeutique importante comme étant peut-être la seule option viable pour inverser l’effet anticoagulant de l’utilisation de l’héparine pendant plus de 77 ans 1,2. Par la suite, étant donné que la plupart des interventions chirurgicales invasives impliquent l’utilisation systématique d’héparine pour prévenir la formation de caillots sanguins susceptibles de compliquer la chirurgie, la plupart des cas d’hémorragie majeure dans le cadre de ces interventions fréquentes sont traités à l’aide de sulfate de protamine 1. L’agent provoque cette inversion de l’héparine principalement par la formation d’un complexe inactif entre la nature anionique de l’héparine et son propre état cationique 1,2,7.

Malgré l’importance relative de l’indication médicale du sulfate de protamine, le médicament peut notoirement provoquer une variété d’effets indésirables potentiellement rares mais véritablement graves qui incluent l’hypotension systémique, l’hypertension pulmonaire, les lésions des tissus hépatiques et rénaux, et la réaction anaphylactique, entre autres 1,7. Par conséquent, chaque fois que l’utilisation du sulfate de protamine est cliniquement envisagée, il faut examiner attentivement si l’utilisation de l’agent pourrait diminuer la sécurité de la procédure ou aggraver le rétablissement d’un patient après la procédure 1,2,7.

Nonobstant, le sulfate de protamine continue de voir son utilisation contemporaine étant donné sa véritable efficacité à inverser les effets de l’héparine. Bien que les revues et les études actuelles continuent à rechercher de nouvelles alternatives thérapeutiques au sulfate de protamine, la plupart des substituts possèdent des effets indésirables similaires et inacceptables 1,2. Parmi les quelques agents qui peuvent être considérés comme des alternatives potentiellement efficaces – y compris l’idarucizumab pour l’inversion du dabigatran – leur coût d’acquisition et leur portée potentielle dans l’inversion de tous les anticoagulants parentéraux sont parfois considérés comme élevés et limités, respectivement 1,2.

Type Groupes biotechnologiques approuvés Classification biologique Thérapies à base de protéines
Facteurs sanguins Protéine Formule chimique non disponible Poids moyen de la protéine non disponible Séquences non disponibles Synonymes

  • Sulfate de protamine

Pharmacologie

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Indication

Le sulfate de protamine est indiqué pour contrecarrer ou inverser l’effet anticoagulant de l’héparine selon les besoins 9,10,7,8. Une telle inversion peut, par exemple, être requise souvent avant une intervention chirurgicale ; après une hémodialyse rénale ; après une chirurgie à cœur ouvert ; chaque fois qu’un saignement excessif résulte de l’utilisation de l’héparine ; et/ou pour le traitement d’un surdosage d’héparine, parmi d’autres circonstances similaires ou connexes 9,10,7,8.

Conditions associées

  • Surdosage en héparine

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Pharmacodynamique

Lorsqu’il n’est pas complexé avec l’héparine, le sulfate de protamine par lui-même démontre un faible effet anticoagulant et prolonge également de manière évidente la phase euglycémique de l’organisme humain lorsqu’il est utilisé comme excipient dans certaines formulations d’insuline injectable 10. En outre, certaines études animales ont suggéré que l’administration orale à long terme de sulfate de protamine peut diminuer favorablement les concentrations de lipides sériques, probablement en renforçant les actions des enzymes carnitine palmitoyltransférase-2 et acyl-CoA oxydase 10. Des études connexes ont également montré que le sulfate de protamine peut être capable de diminuer l’absorption intestinale des graisses et pourrait posséder certains effets antibactériens 10.

De plus, des études ont également déterminé que le sulfate de protamine suscite des effets sur les facteurs de coagulation facteur Xa humain et antithrombine (AT) humaine 10. En particulier, il a été démontré que le sulfate de protamine est capable de transformer et de dégrader le facteur Xa en fragments inactifs, de transformer les complexes Xa-AT, de favoriser la dégradation digestive des complexes Xa-AT primaires en complexes tertiaires, et finalement de favoriser une réduction de la formulation totale des complexes via l’hydrolyse des fragments de facteur Xa 10.

Mécanisme d’action

Il est généralement admis que, lorsqu’il est administré comme antidote à l’héparine, le sulfate de protamine est une protéine basique assez forte qui se lie ensuite à l’héparine fortement acide pour produire un complexe (sel) stable et inactif 9,10,7,8. Ce complexe inactif entre le sulfate de protamine et l’héparine neutralise l’effet anticoagulant de la protamine solitaire et de l’héparine 9,10,7,8. De cette façon, le sulfate de protamine est utilisé comme un antidote efficace pour inverser l’activité de l’héparine, et est utile pour traiter les hémorragies résultant d’un surdosage sévère en héparine ou en héparine de bas poids moléculaire 9,10,7,8. En outre, le sulfate de protamine est fréquemment utilisé de la même manière pour neutraliser l’effet de l’héparine administrée avant une intervention chirurgicale et pendant les procédures de circulation extracorporelle comme celles effectuées en hémodialyse ou en chirurgie cardiaque 9,10,7,8.

Cible Actions Organisme
Facteur de coagulation X Non disponible Humains
UAntithrombine-.III Non disponible Humains

Absorption

En général, sur la base des données obtenues à partir de sulfate de protamine administré chez l’homme sain, l’ASC démontrée pendant la perfusion initiale est concave 10. Les concentrations de protamine étaient inférieures à la limite de détection après vingt minutes ou moins, bien que le début de l’action ait été signalé comme apparaissant dans les trente à soixante secondes suivant l’administration intraveineuse 9,10,7,8. Il est cependant généralement documenté que la neutralisation de l’héparine se produit dans les cinq minutes suivant l’administration intraveineuse de sulfate de protamine 9,7,8.

De plus, les données de concentration de la protamine en fonction du temps semblent être substantiellement différentes entre les hommes et les femmes, où l’administration de sulfate de protamine ajustée au poids a fini par entraîner une ASC significativement réduite et une clairance plasmatique et un volume de distribution à l’état d’équilibre substantiellement plus élevés chez les femmes que chez les hommes 10.

Volume de distribution

Dans un groupe d’étude de vingt-six patients âgés de 26 à 80 ans et subissant une opération cardiaque avec pontage cardio-pulmonaire, le volume de distribution du sulfate de protamine administré a été enregistré comme étant de 5,4L (avec une plage de 0.82 à 34L) 3.

Liaison aux protéines

Les données concernant la liaison aux protéines du sulfate de protamine ne sont pas facilement disponibles ou accessibles.

Métabolisme

Le devenir métabolique du complexe héparine-protamine inactif n’a pas encore été formellement élucidé 9,10,7,8. Néanmoins, considérant que le sulfate de protamine est lui-même objectivement un mélange de sulfates peptidiques de protéines basiques préparés à partir de sperme ou d’œufs d’espèces appropriées de poissons (typiquement des familles Clupeidae ou Salmonidae), l’implication de la catalyse des protéines basiques via la participation de peptidases endogènes peut vraisemblablement jouer un rôle dans le métabolisme du sulfate de protamine 10. De plus, comme le sulfate de protamine inverse spécifiquement les activités anticoagulantes de l’héparine en se complexant avec elle, il a également été proposé que le complexe héparine-protamine puisse être plausiblement métabolisé en partie par l’enzyme lytique fibrinolysine – un processus qui libérerait également l’héparine 9,7,8.

Voie d’élimination

Les données d’études limitées concernant l’élimination du sulfate de protamine du corps humain ont déterminé que l’excrétion de la protamine est principalement rénale 4.

Demi-vie

La demi-vie du sulfate de protamine chez des volontaires individuels sains sans héparine dans le corps a été déterminée comme étant d’environ une médiane de 7,4 minutes (sur une plage de 5,9 à 9,3 minutes) 3. Pour les patients chirurgicaux subissant une opération cardiaque avec une dérivation cardio-pulmonaire avec l’utilisation/la présence d’héparine dans le corps, la demi-vie enregistrée était d’une médiane de 4,5 minutes (d’une gamme de 1,9-18 minutes) 3.

Clairance

Dans un groupe d’étude de vingt-six patients âgés de 26 à 80 ans et subissant une opération cardiaque avec une dérivation cardio-pulmonaire, la clairance du sulfate de protamine administré a été enregistrée comme étant de 1.4 L/min (avec une plage de 0,61 à 3,8 L/min) 3.

Effets indésirables

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Toxicité

L’administration de sulfate de protamine par voie intraveineuse pourrait entraîner une chute sévère de la pression artérielle, une dyspnée, une bradycardie, une hypertension pulmonaire et une anaphylaxie 9,10,7,8. Une hypertension systémique, des nausées, des vomissements et une lassitude ont également été signalés 9,10,7,8. Un surdosage de ce médicament peut théoriquement entraîner une hémorragie 9,10,7,8.

Néanmoins, toute éventuelle cancérogénicité, mutagénicité, effets sur la grossesse, effets sur le nouveau-né, sur les enfants, les personnes âgées et quelques autres groupes à risque ont révélé qu’il n’y a pas de toxicologie animale citée dans la littérature pour indiquer que l’un de ces facteurs de risque pourrait être présent pour le sulfate de protamine 10.

Organismes affectés

  • Humains et autres mammifères

Voies d’exposition non disponibles Effets pharmacogénomiques/ADR non disponibles

Interactions

Interactions médicamenteuses

Ces informations ne doivent pas être interprétées sans l’aide d’un professionnel de santé. Si vous pensez être confronté à une interaction, contactez immédiatement un professionnel de santé. L’absence d’interaction ne signifie pas nécessairement qu’il n’existe aucune interaction.

Non disponible Interactions alimentaires Non disponible

Produits

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Moitiés actives

.

Nom Kind UNII CAS CléInChI
Protamine inconnu 72G3UY6T4N 9012-00-4 Sans objet

Produits de prescription de marque

Nom Dosage Puissance Route Éditeur Marketing Début Fin de commercialisation Région Image
Sulfate de protamine Inj 10mg/ml USP Liquide Intraveineux Lyphomed, Division de Fujisawa Canada Inc. 1989-12-31 1996-09-10 Canada
Sulfate de protamine injectable USP Liquide Intraveineux Laboratoires Oméga Ltée 2000-01-26 Sans objet Canada
Sulfate de protamine injectable USP Solution Intraveineuse Sandoz Canada Incorporated 1998-03-03 Sans objet Canada
Sulfate de protamine injectable, USP Solution Intraveineuse Fresenius Kabi 1989-12-31 Non applicable Canada

Produits génériques sur ordonnance

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Nom Dosage Puissance Puissance Route Étiquetteur Début de commercialisation Fin de commercialisation Région Image
Sulfate de protamine Injection, solution 10 mg/1mL Intraveineuse HF Acquisition Co LLC, DBA HealthFirst 2019-10-13 Non applicable US
Sulfate de protamine Injection, solution 10 mg/1mL Intraveineuse Fresenius Kabi USA, LLC 2000-10-18 Non applicable US
Sulfate de protamine Injection, solution 10 mg/1mL Intraveineuse Cardinal Health 2000-10-18 2016-03-31 US

Catégories

Catégories de médicaments Taxonomie chimiqueProvisé par Classyfire Description Non disponible Royaume Composés organiques Super classe Acides organiques Classe Acides carboxyliques et dérivés Sous classe Acides aminés, Peptides, et Analogues Parent direct Peptides Parents alternatifs Non disponible Substituants Non disponible Cadre moléculaire Non disponible Descripteurs externes Non disponible

Identifiants chimiques

UNII 0DE9724IHC Numéro CAS 9009-65-8 Références générales

  1. Sokolowska E, Kalaska B, Miklosz J, Mogielnicki A : La toxicologie de l’inversion de l’héparine par la protamine : passé, présent et futur. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):897-909. doi : 10.1080/17425255.2016.1194395. Epub 2016 Jun 6.
  2. Bromfield SM, Wilde E, Smith DK : Heparin sensing and binding – taking supramolecular chemistry towards clinical applications. Chem Soc Rev. 2013 Dec 7;42(23):9184-95. doi : 10.1039/c3cs60278h. Epub 2013 Sep 10.
  3. Butterworth J, Lin YA, Prielipp RC, Bennett J, Hammon JW, James RL : disparition rapide de la protamine chez les adultes subissant une opération cardiaque avec pontage cardio-pulmonaire. Ann Thorac Surg. 2002 Nov;74(5):1589-95.
  4. DeLucia A 3rd, Wakefield TW, Kadell AM, Wrobleski SK, VanDort M, Stanley JC : Distribution tissulaire, demi-vie circulante et excrétion du sulfate de protamine administré par voie intraveineuse. ASAIO J. 1993 Jul-Sep;39(3):M715-8.
  5. Info produit
  6. Info produit
  7. Dailymed : Monographie du sulfate de protamine
  8. Prosulf (sulfate de protamine) 10 mg/ml solution injectable
  9. Sulfate de protamine injectable, Informations sur le produit USP
  10. UKPAR MHRA Prosulf (sulfate de protamine) 10mg/ml solution injectable Évaluation

Liens externes KEGG Drug D02224 PubChem Substance 347910415 RxNav 8825 Wikipedia Protamine_sulfate Codes AHFS

  • 20 :28.08 – Agents anti-héparines

Essais cliniques

Essais cliniques

.

Phase Statut But Conditions Compte
4 Complété Prévention Sténose de la valve aortique 1
4 Complété Traitement Fibrillation auriculaire / Ablation par cathéter 1
Non disponible Recrutement Traitement Chirurgie cardiaque avec pontage cardio-pulmonaire 1

Pharmacoéconomie

. Fabricants

Non disponible

Emballeurs

Non disponible

Formes posologiques

.

.

Forme Route Puissance
Injection, solution Intraveineuse
Injection, solution Intraveineuse 10 mg/1mL
Liquide Intraveineuse
Solution Intraveineuse
Solution
Solution Parentérale

Prix non disponible Brevets non disponibles

Propriétés

Etat solide Propriétés expérimentales non disponibles

Cibles

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Inconnu

Fonction générale Sérine-…de type endopeptidase Fonction spécifique Le facteur Xa est une glycoprotéine vitamine K-dépendante qui convertit la prothrombine en thrombine en présence du facteur Va, de calcium et de phospholipide pendant la coagulation du sang. Nom du gène F10 Uniprot ID P00742 Uniprot Name Coagulation factor X Molecular Weight 54731.255 Da

  1. UKPAR MHRA Prosulf (sulfate de protamine) 10mg/ml Solution injectable Évaluation

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Inconnue

Fonction générale Sérine-…type endopeptidase activité inhibitrice Fonction spécifique Inhibiteur de protéase à sérine le plus important du plasma qui régule la cascade de coagulation sanguine. L’AT-III inhibe la thrombine, la matriptase-3/TMPRSS7, ainsi que les facteurs IXa, Xa et XIa. Son activité inhibitrice… Nom du gène SERPINC1 Uniprot ID P01008 Uniprot Name Antithrombin-III Poids moléculaire 52601.935 Da

  1. UKPAR MHRA Prosulf (sulfate de protamine) 10mg/ml Solution injectable Évaluation

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Médicament créé le 30 septembre 2015 18:50 / Mis à jour le 23 mars 2021 14:29

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