Abstract
Le syndrome de Werner (WS) est une maladie génétique autosomique récessive, qui se caractérise principalement par des modifications cutanées de type sclérodermique, des cataractes juvéniles, une petite taille et des signes de vieillissement prématuré. Nous rapportons le cas d’un homme de 48 ans, qui présente les signes cardinaux de la maladie, notamment une voix aiguë, des lésions cutanées sclérosées, principalement sur les pieds, un grisonnement prématuré des cheveux, des cataractes bilatérales et une apparence faciale « d’oiseau ». En outre, le patient présente d’autres caractéristiques cliniques observées chez les patients atteints de WS, comme une petite taille, un diabète sucré de type 2, un hypogonadisme, une consanguinité parentale et des antécédents d’un frère ou d’une sœur présentant des caractéristiques cliniques similaires. Le séquençage du gène WRN a identifié la variante pathogène homozygote NM_00553.4 : c.2581C>T (NP_000544.2 : pGln861Ter). Il s’agit du premier cas de WS rapporté dans la population colombienne. Nous rapportons ce cas pour éviter un mauvais diagnostic de cette affection peu fréquente et permettre une identification opportune des complications potentielles associées au vieillissement prématuré, en particulier les tumeurs malignes, les maladies cardiovasculaires et métaboliques.
1. Introduction
Le SP a été initialement décrit par Otto Werner en 1904. Il a rapporté 4 cas de frères et sœurs présentant des cataractes juvéniles, des changements cutanés similaires à la sclérodermie dans les extrémités, des déformations articulaires, une petite taille, une apparence sénile, des cheveux gris juvéniles et une hypoplasie génitale . Depuis la première description, d’autres rapports de cas de WS ont été décrits dans le monde entier, la majorité provenant du Japon. La prévalence dans la population japonaise est de 1/20 000 à 1/40 000 . La fréquence des porteurs de mutations hétérozygotes est estimée être la plus élevée au Japon et en Sardaigne, soit 1/166 et 1/120, respectivement. La prévalence dans la population colombienne est inconnue.
Le gène WRN (également appelé RECQL2 ou REQ3) au chr 8p12 est le seul gène connu responsable du WS. Le gène WRN possède 34 exons codants qui codent pour une protéine nucléaire de 1 432 acides aminés ; cette protéine est un membre des hélicases d’ADN RecQ. De multiples études biochimiques et de biologie cellulaire ont été réalisées pour évaluer les effets cellulaires associés à la perte de fonction de la protéine WRN. Ces études ont démontré l’importance de l’activité hélicoïdale de la protéine WRN pour maintenir la stabilité génomique, y compris la réparation de l’ADN, la réplication, la transcription et le maintien des télomères.
Les cellules des patients atteints de WS ont été étudiées de manière approfondie, et certaines anomalies ont été identifiées, notamment l’incapacité à réparer l’ADN avec des cassures double brin, une dynamique anormale de la télomérase, des cellules présentant une croissance lente et un cycle de vie raccourci . D’autres résultats qui ont été rapportés sont l’instabilité chromosomique, la prolongation de la phase S du cycle cellulaire, et des anomalies dans l’initiation de la réplication de l’ADN .
La perte de la fonction de la protéine WRN provoque une instabilité génomique, entraînant l’accumulation de mutations somatiques, un maintien aberrant des télomères qui peut conduire à un dysfonctionnement cellulaire, une perte de l’homéostasie proliférative, ou une augmentation de la perte cellulaire dans divers tissus ou lignées cellulaires. Ces changements cellulaires sont probablement responsables des caractéristiques cliniques de vieillissement précoce et de développement de tumeurs observées chez les patients WS.
Différents types de mutations ont été rapportés depuis la première description du gène WRN en 1996 . Les mutations homozygotes ou hétérozygotes composées de perte de fonction dans le gène WRN provoquent le WS classique. Actuellement, 83 variantes pathogènes ont été signalées dans le monde entier dans le registre international du syndrome de Werner (Seattle, WA) et le consortium japonais de Werner (Chiba, Japon). Des mutations WRN spécifiques à certaines ethnies ont également été signalées dans certaines populations, notamment les Japonais (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95 ; c.1105C>T, p.R369 ; c.3446delA, p.E1149fs), sarde (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), indienne/pakistanaise (c.561A>G, r.557-654del98), marocaine (c.2179dupT, p.C727fs), turque (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113), et néerlandaise (c.3590delA, pN1197fs) .
La majorité des variants pathogènes entraînent une troncature de la protéine WRN, en raison d’un saut d’exon associé à des codons stop, de petites insertions/délétions, ou de mutations d’épissage. La plupart des variants pathogènes se trouvent dans les exons, mais des variants introniques ont également été signalés. Ces mutations produisent une perte du signal de localisation nucléaire à l’extrémité C-terminale de la protéine WRN et/ou favorisent la désintégration de l’ARNm mutant médiée par le non-sens .
Bien qu’un rapport d’une possible corrélation génotype-phénotype du carcinome folliculaire avec des mutations C-terminales de WRN et du carcinome papillaire avec des mutations WRN-N-terminales parmi les patients japonais atteints de WS ait été publié , en général, les phénotypes cliniques et l’histoire naturelle des patients atteints de WS semblent être très similaires parmi les types de mutation WRN et les différents groupes ethniques .
Les critères de diagnostic révisés pour le WS comprennent les signes cardinaux suivants : changements progéroïdes des cheveux, cataractes, changements de la peau, ulcères cutanés intraitables, calcification des tissus mous, apparence faciale d’oiseau et voix anormale. Ces patients peuvent présenter d’autres signes et symptômes associés tels que des anomalies du métabolisme du glucose et/ou des lipides, des déformations et des anomalies osseuses, des tumeurs malignes, une consanguinité parentale, une athérosclérose prématurée, un hypogonadisme, une petite taille et un faible poids corporel. L’analyse génétique du gène WRN est maintenant incluse dans les critères de diagnostic.
Dans notre patient, le diagnostic de WS a été posé sur la base des critères de diagnostic révisés du WS . Le patient présentait tous les signes et symptômes cardinaux (cheveux rares et gris, cataracte bilatérale, modifications de la peau, ulcères cutanés difficiles à gérer, calcification du tendon d’Achille, apparence faciale d’oiseau et voix aiguë). On a également constaté une petite taille, des pieds plats, une obésité tronculaire, un diabète sucré de type 2, une hypertriglycéridémie, un hypogonadisme et une consanguinité parentale. La confirmation du diagnostic clinique a été faite par une analyse du gène WRN qui a révélé une variante homozygote pathogène NM_00553.4 : c.2581C>T (NP_000544.2 : pGln861Ter). Cette mutation génère un codon stop en position 861 et a été classée comme pathogène.
2. Rapport de cas
Nous présentons le cas d’un homme de 48 ans, qui a été évalué par le service de génétique médicale car il avait remarqué un affaiblissement de sa voix avec un aigu depuis l’âge de 35 ans, associé à un grisonnement prématuré depuis la trentaine et des lésions cutanées depuis l’âge de 40 ans environ. A l’âge de 32 ans, une cataracte bilatérale a été diagnostiquée et à 44 ans, il a été diagnostiqué un diabète sucré, actuellement sous hypoglycémiant oral. En outre, il présente une hypothyroïdie et une hypertriglycéridémie en cours de gestion et une calcification du tendon d’Achille. Le patient confirme l’absence de poussée de croissance au début de l’adolescence ; cependant, sa stature finale est similaire à celle de ses trois autres frères et sœurs (164 cm). Le patient déclare qu’il n’a pas eu d’enfant par choix.
Le patient est le produit de l’union de parents consanguins (cousins germains) et a un frère de 49 ans avec des caractéristiques cliniques similaires, y compris des changements de voix depuis l’âge de 28 ans, des cataractes bilatérales à l’âge de 29 ans (présente par la suite des complications d’ulcération cornéenne et est actuellement légalement aveugle), et un grisonnement prématuré depuis l’âge de 33 ans, en outre, des changements cutanés de type sclérodermie depuis ses 30 ans et un diagnostic de diabète sucré de type 2 à l’âge de 35 ans. Son frère est également en faveur de l’absence d’enfant par choix. Aucune autre complication telle que l’athérosclérose, la dyslipidémie, l’hypertension, l’ostéoporose ou les tumeurs n’a été signalée.
Malheureusement, le frère et les parents du patient ont refusé les tests génétiques. Il n’y a pas d’autres parents avec une suspicion clinique de WS.
Le patient déclare que sa tante maternelle a une leucémie de type non spécifié et son père avec une histoire d’infarctus aigu du myocarde à l’âge de 65 ans et un diagnostic de mélanome à l’âge de 85 ans. Oncle maternel diagnostiqué avec un cancer du poumon à l’âge de 72 ans et grand-père maternel avec un cancer de la prostate diagnostiqué à l’âge de 73 ans.
Lors de l’examen physique initial, il est apparu beaucoup plus âgé que son âge avec une apparence faciale « d’oiseau », un nez en forme de bec et des cataractes bilatérales, sa voix était aiguë et ses cheveux et sourcils étaient rares et nettement gris. Il avait des membres supérieurs minces avec une diminution de la graisse sous-cutanée et une obésité tronculaire (figure 1). De plus, nous avons constaté une petite taille, un hypogénitalisme, des membres inférieurs avec une atrophie marquée de la peau et de la graisse sous-cutanée, une pigmentation anormale de la peau et une hyperkératose, et des pieds plats (figures 2 et 3).
Le séquençage du gène WRN a identifié le variant homozygote NM_00553.4 : c.2581.C>T (NP_000544.2 : pGln861Ter). Le rapport de séquençage du gène WRN se trouve dans le matériel supplémentaire S1. Cette variante génère un codon stop en position 861 et a été classée comme pathogène et précédemment décrite à l’état homozygote chez un patient caucasien des États-Unis en 2006 .
2,1. Investigations
Les résultats de laboratoire comprenaient une fonction rénale normale, une glycémie élevée (164 mg/dl), une hémoglobine glycosylée élevée (9,4%) et des triglycérides élevés (324,6 mg/dl) avec un cholestérol normal (162,4 mg/dl). L’ECG a montré une élévation du point J par repolarisation précoce. La tomodensitométrie abdominopelvienne a montré des kystes rénaux bilatéraux, une petite hernie ombilicale, et aucune stéatose hépatique. L’échographie testiculaire a montré une diminution du volume testiculaire bilatéral principalement du côté gauche.
2.2. Issue et suivi
Un dépistage régulier des tumeurs malignes est recommandé pour les patients atteints de WS, en raison du risque élevé de néoplasmes à début précoce. De même, il est très important d’écarter les maladies cardiovasculaires et métaboliques au cours du suivi de ces patients. Notre patient est toujours sous observation et suivi clinique périodique. Actuellement, il est sous traitement avec des agents hypoglycémiques oraux pour le DM2 avec un contrôle adéquat du glucose et en traitement de l’hypertriglycéridémie. Jusqu’à présent, aucun signe d’athérosclérose ou de maladie cardiovasculaire n’a été détecté. Cependant, on lui a récemment diagnostiqué une cytopénie réfractaire avec dysplasie multiligne, une forme de syndrome myélodysplasique, qui a nécessité de multiples transfusions.
Selon l’histoire clinique, le frère du patient est suivi pour un contrôle inadéquat du diabète sucré et des lésions cutanées sévères qui ont été difficiles à traiter, mais aucun cancer n’a été documenté.
3. Discussion
Le premier signe clinique du WS, souvent reconnu rétrospectivement, est l’absence de la poussée de croissance pubertaire attendue conduisant à une stature relativement courte à l’âge adulte. Cependant, ce signe clinique est parfois négligé et c’est généralement au début de l’âge adulte (36,7_± 10,1 ans) que le diagnostic est posé, en raison d’autres caractéristiques classiques. Les patients atteints de WS sont normaux à la naissance et ont une croissance et un développement adéquats pendant l’enfance. Par la suite, les patients commencent à développer progressivement les caractéristiques typiques du WS telles qu’une apparence vieillie qui comprend un visage d’oiseau, des cheveux gris, une alopécie, une atrophie de la peau et une perte de graisse sous-cutanée et des zones d’hypo- et d’hyperpigmentation.
Complications commençant généralement dans la trentaine, telles que cataractes bilatérales, maladies artériosclérotiques (hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, infarctus du myocarde et artériosclérose oblitérante), l’hypertension, le diabète sucré, la dyslipidémie, l’ostéoporose, l’ulcère cutané profond autour des chevilles, la calcification du tendon d’Achille, les tumeurs malignes et la perte précoce de l’infertilité associée à l’atrophie gonadique. Les principales causes de décès à un âge médian de 54 ans sont l’infarctus du myocarde secondaire à l’athérosclérose, le diabète sucré et les tumeurs malignes.
Les patients atteints du syndrome de Prader-Willi ont une incidence beaucoup plus élevée de néoplasmes et l’âge moyen au premier diagnostic de néoplasmes est de 43,3 ans ± 9,9 ans (fourchette de 20 à 69 ans) comme le montre la revue systématique de la littérature effectuée par Lauper et al . Les principales caractéristiques du cancer chez les personnes atteintes de WS sont l’âge précoce d’apparition, la fréquence élevée de types inhabituels, en particulier les sarcomes, et les néoplasmes multiples ; cependant, des types de cancer communs ont également été décrits.
L’étude de Lauper a analysé 189 patients atteints de WS avec 248 néoplasmes pour caractériser le spectre de la néoplasie dans le WS ; 139 (74%) d’entre eux étaient des patients résidant au Japon. Ils ont constaté que des néoplasmes multiples étaient observés chez 22 % des patients atteints de WS et que les néoplasmes les plus fréquents étaient les néoplasmes thyroïdiens (16,1 %), suivis par le mélanome malin (13,3 %), le méningiome (10,9 %), les sarcomes des tissus mous (10,1 %), la leucémie et les troubles hématologiques associés (9,3 %) et l’ostéosarcome (7,7 %). Le risque de cancer était significativement élevé chez les patients atteints de WS résidant au Japon pour les six néoplasmes les plus fréquents, à l’exception de la leucémie, et le risque élevé de ces néoplasmes varie de 8,9 pour les néoplasmes thyroïdiens à 53 fois plus pour les mélanomes par rapport à la population témoin.
Nous souhaitons contribuer à la littérature avec notre observation clinique d’un cas classique de WS ; ce patient a été diagnostiqué relativement tard car ce syndrome n’a pas été initialement suspecté, peut-être en raison d’une mauvaise connaissance de cette maladie rare qui conduit à un traitement symptomatique de chaque manifestation. Bien que le premier signe clinique du SS, souvent reconnu rétrospectivement, soit l’absence de la poussée de croissance pubertaire attendue, les signes typiques du SS apparaissent progressivement après la puberté. Par conséquent, certains symptômes peuvent être absents chez les jeunes patients, ce qui peut retarder le diagnostic. Cela démontre que la connaissance des signes précoces du WS et des antécédents familiaux peut être utile pour la reconnaissance précoce du WS et pour établir le diagnostic.
Il s’agit du premier cas rapporté du syndrome de Werner dans la population colombienne, chez qui le phénotype clinique est similaire à celui précédemment rapporté dans d’autres populations. Nous rapportons ce cas afin d’éviter les erreurs de diagnostic de cette affection peu fréquente et de permettre une identification opportune des complications potentielles associées au vieillissement prématuré, notamment les tumeurs malignes et les maladies cardiovasculaires et métaboliques.
Points d’apprentissage(i)Le WS doit être suspecté en présence de signes cardinaux, tels que des modifications de la voix, des modifications cutanées de type sclérodermique, des cataractes bilatérales, une calcification des tissus mous et une apparence de vieillissement prématuré.(ii)Il est important de reconnaître cette maladie à un stade précoce afin de dépister et d’identifier les tumeurs malignes et d’autres complications telles que les maladies cardiovasculaires qui sont généralement associées à l’âge et peuvent potentiellement menacer la vie.(iii)Une prise en charge multidisciplinaire de ces patients est essentielle pour le traitement et la prévention des complications associées.(iv)Le pronostic est déterminé par la gravité des complications associées au syndrome, comme l’infarctus du myocarde, la résistance à l’insuline et le risque de cancer.(v)Il est recommandé de surveiller les patients atteints de WS avec un profil glycémique et lipidique annuel, un examen ophtalmologique et un examen physique complet pour détecter d’éventuelles manifestations précoces des complications les plus courantes dans le WS.
Conflits d’intérêts
Ce travail n’est pas soutenu par une subvention. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt dans la préparation du manuscrit.
Matériels complémentaires
S1 : rapport de séquençage du gène WRN. Description de la méthodologie et interprétation du variant pathogène trouvé. (Matériaux supplémentaires)
