Bien que les humains aient développé un système immunitaire spécialisé dans la lutte contre les infections microbiennes, certains agents pathogènes peuvent en altérer considérablement l’efficacité. C’est notamment le cas de virus tels que le VIH, le virus de l’hépatite C (VHC) ou les herpèsvirus, qui ont développé des propriétés d’échappement immunitaire efficaces. Les infections chroniques qui en résultent peuvent poser de graves problèmes de santé. Par exemple, l’infection chronique par le VHC provoque des lésions hépatiques et peut conduire à un cancer du foie. La réactivation d’herpèsvirus latents comme le cytomégalovirus (CMV) ou le virus d’Epstein-Barr (EBV) peut provoquer une hépatite, une pneumonie ou même un cancer. Enfin, l’infection par le VIH conduit invariablement à la perte de la fonction immunitaire, altérant ainsi la capacité des personnes infectées à combattre d’autres infections (comme le CMV). De nombreux efforts ont été entrepris pour augmenter l’immunité dans les infections virales chroniques dans le but d’éliminer l’agent pathogène, ou du moins de réduire les conséquences immunopathologiques de la persistance virale. Ces stratégies de vaccination ont été associées à des traitements antiviraux directs, tels que les inhibiteurs de protéase et la thérapie antirétrovirale hautement active dans l’infection par le VIH, et l’administration d’interféron ou de ribavirine dans l’infection par le VHC. Dans la plupart des situations où des médicaments antiviraux sont employés, les charges virales peuvent être réduites de manière significative et, pour le VIH, les conséquences délétères à long terme de l’infection persistante sont diminuées. Cependant, les résultats de l’administration de la ribavirine dans l’infection chronique par le VHC ne sont pas aussi prometteurs car, bien que les titres viraux soient réduits, la fibrose hépatique est accrue, peut-être en raison directe du médicament. En outre, et surtout, l’élimination complète de l’agent pathogène reste difficile à atteindre, malgré le fait que l’immunité antivirale peut être considérablement augmentée dans de nombreux cas. Que devons-nous faire à partir de maintenant ? Il semble que nous devions envisager de revoir quelque peu notre stratégie, sans pour autant négliger l’importance du traitement médicamenteux antiviral et du renforcement de l’immunité TH1/TC1 contre le virus.
Une stratégie thérapeutique alternative à la thérapie vaccinale actuelle
En alternative ou en complément de l’utilisation de l’interféron ou des médicaments antiviraux qui peuvent abaisser efficacement les titres viraux, les stratégies immunomodulatrices consistent classiquement à renforcer la réponse antivirale en induisant ou en amplifiant directement les cellules T spécifiques du virus. Bien que cette approche puisse être efficace dans certains cas, elle n’a généralement pas réussi à modifier l’issue des infections virales chroniques. Pour éviter d’être reconnus par le système immunitaire, les virus ont recours à diverses stratégies telles que l’induction active d’une immunosuppression conduisant à la perte de la fonction des lymphocytes T. L’altération de l’immunité des lymphocytes T est un facteur de risque important. L’altération de l’immunité des cellules T est une caractéristique commune des infections chroniques, ce qui soulève la possibilité que les mécanismes de suppression immunitaire soient conservés d’un virus à l’autre. À l’appui de cette hypothèse, diverses infections chroniques sont associées à la production systémique de la cytokine interleukine (IL)-10, qui altère la fonction des cellules T et des cellules présentatrices d’antigènes en inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires, la costimulation, l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et la sécrétion de chimiokines. La production d’IL-10 a été observée lors d’une infection par le VHC, le virus de l’hépatite B (VHB), le CMV, l’EBV et, de manière plus controversée, le VIH. Dans certains cas, le génome viral lui-même peut coder un homologue de l’IL-10 (CMV et EBV). L’observation récente, par nous-mêmes et par d’autres, que les souris infectées chroniquement par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) produisent de grandes quantités d’IL-10, a conduit au développement d’une nouvelle intervention. Dans notre étude, l’infection a été résolue chez la majorité des souris traitées avec un anticorps bloquant le récepteur de l’IL-10 (IL-10R). Ces souris ont développé une réponse immunitaire antivirale normale, ont pris du poids et sont revenues à un état sain suite à la neutralisation de la voie de signalisation de l’IL-10. Une analyse plus poussée a indiqué que la persistance du clone 13 du LCMV était liée à une diminution du nombre de cellules dendritiques (DC) appartenant au sous-ensemble CD8α+. Les CD8α- DCs ont efficacement amorcé la sécrétion d’IL-10 par les cellules T CD4+ spécifiques du virus, empêchant la clairance virale, et permettant ainsi la persistance virale. Le traitement anti-IL-10R a annulé la capacité des CD8α- à induire des cellules » TR1-like » sécrétant de l’IL-10, améliorant ainsi l’immunité TH1/TC1 et résolvant l’infection chez les souris infectées de manière chronique.
La question de savoir si l’IL-10 affecte l’issue de l’infection, l’étendue de la pathologie immunitaire, l’apparition de complications supplémentaires ou si elle peut être la cause réelle de la persistance n’est pas claire. L’IL-10 pourrait soit réguler à la baisse les réponses pro-inflammatoires de manière générale, soit, plus spécifiquement, inhiber l’induction ou l’expansion des cellules effectrices T CD8+ antivirales. En outre, il a été suggéré que l’IL-10 pourrait diminuer directement la viabilité des CD8α+, qui, comme nous l’avons constaté, induisent une puissante immunité antivirale mais sont supprimés pendant l’infection chronique par le LCMV. Quoi qu’il en soit, l’immunothérapie conventionnelle des infections virales persistantes a, à ce jour, échoué et ce travail suggère qu’aborder le problème sous un angle différent pourrait être une étape cruciale vers le succès du traitement des infections chroniques chez l’homme.
Bloquer l’IL-10 pour résoudre d’autres infections chroniques : le cas du VHC
Nous pensons qu’une thérapie comparable chez l’homme devrait principalement cibler l’infection par le VHC. L’OMS estime que 180 millions de personnes, soit environ 3% de la population mondiale, sont infectées par le VHC, dont la majorité sont des porteurs chroniques. L’infection chronique chez les patients qui ne répondent pas aux traitements antiviraux ou à l’interféron classiques peut entraîner des lésions ou un cancer du foie. Le VHC est responsable de 50 à 75% de tous les cas de cancer du foie et de deux tiers de toutes les transplantations de foie dans les pays développés. Selon les estimations actuelles aux États-Unis, 3,9 millions d’Américains sont chroniquement infectés par le VHC. L’hépatite C a été comparée à une « bombe virale à retardement ». Il semble donc crucial de développer de nouvelles stratégies pour traiter avec succès les patients qui ne répondent pas au traitement conventionnel. On sait que la production systémique d’IL-10 peut être augmentée en cas d’infection chronique par le VHC et qu’elle est plus spectaculaire que dans le cas d’autres infections virales chroniques. Alors que les patients qui résolvent l’infection par le VHC présentent une réponse cellulaire T antivirale robuste, des réponses cellulaires T effectrices spécifiques du virus dysfonctionnelles sont observées chez les patients infectés de façon chronique. Bien que la cause du dysfonctionnement des cellules T antivirales dans la persistance du virus ne soit pas connue, une augmentation des réponses IL-10 spécifiques au VHC peut être détectée chez les patients atteints d’hépatite C chronique, et un traitement par IL-10 exogène entraîne une augmentation du titre viral du VHC. Dans l’état actuel des connaissances, il faudrait donc déterminer si le blocage de l’IL-10R restaure la fonction des cellules T antivirales des patients atteints du VHC, d’abord in vitro, puis dans le cadre d’essais cliniques.
Les prochaines étapes consisteraient à combiner des vaccins viraux, des médicaments antiviraux ou d’autres anticorps au blocage de l’IL-10R et à déterminer si une synergie peut être obtenue pour combattre la maladie virale avec un minimum d’effets secondaires. Il a été signalé que l’expression de la mort programmée (PD)-1 est associée à l’épuisement des cellules T CD8+ spécifiques du VHC dans l’infection aiguë par le VHC. De plus, le récepteur PD-1 (PD-L1, B7-H1), qui peut médier l’apoptose des cellules T, est induit sur les hépatocytes par l’infection par le VHC. De même, les cellules T antivirales épuisées de souris infectées chroniquement par le LCMV expriment PD-1 et le blocage de la voie de signalisation PD-1/PD-1L entraîne la résolution de l’infection. Nous proposons donc que les agents thérapeutiques qui bloquent la voie de signalisation IL-10 et les interactions PD-1/PD-L1 soient très prometteurs pour le traitement des infections virales persistantes chez l’homme, comme le VHC et peut-être le VIH ou le CMV. Cette stratégie peut être particulièrement efficace lorsqu’elle est utilisée en combinaison avec des stratégies antivirales classiques, un vaccin et/ou d’autres agents immunomodulateurs. Cette approche innovante du traitement des infections virales persistantes s’écarte des stratégies vaccinales classiques qui ont tenté sans succès de renforcer l’immunité antivirale en augmentant directement les effecteurs des lymphocytes T. Il est important de cibler les facteurs de l’hôte qui ne sont pas directement liés à la maladie. Il est important de noter que le fait de cibler des facteurs de l’hôte qui n’interagissent pas directement avec le virus limitera la possibilité d’émergence de souches virales mutantes résistantes, comme cela a été le cas avec un certain nombre de médicaments antiviraux.
