Xgeva

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Xgeva se lie à RANKL, une protéine transmembranaire ou soluble essentielle à la formation, à la fonction et à la survie des ostéoclastes, les cellules responsables de la résorption osseuse, modulant ainsi la libération du calcium de l’os. L’augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur de la pathologie osseuse dans les tumeurs solides avec métastases osseuses. De même, les tumeurs osseuses à cellules géantes sont constituées de cellules stromales exprimant le RANKL et de cellules géantes de type ostéoclaste exprimant le récepteur du RANK, et la signalisation par le récepteur du RANK contribue à l’ostéolyse et à la croissance tumorale. Xgeva empêche le RANKL d’activer son récepteur, le RANK, à la surface des ostéoclastes, de leurs précurseurs et des cellules géantes de type ostéoclaste.

Pharmacodynamique

Chez des patientes atteintes d’un cancer du sein et de métastases osseuses, la réduction médiane de l’uNTx/Cr était de 82% dans la semaine suivant l’initiation de Xgeva 120 mg administré par voie sous-cutanée. Dans les études 20050136, 20050244 et 20050103, la réduction médiane de l’uNTx/Cr entre le début de l’étude et le troisième mois était d’environ 80 % chez 2075 patients traités par Xgeva.

Dans une étude de phase 3 portant sur des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ont reçu des doses SC de Xgeva 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), des réductions médianes de l’uNTx/Cr d’environ 75 % ont été observées à la semaine 5. Les réductions des marqueurs du renouvellement osseux ont été maintenues, avec des réductions médianes de 74% à 79% pour l’uNTx/Cr des semaines 9 à 49 d’une dose continue de 120 mg Q4W.

Pharmacocinétique

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité était de 62%. Le dénosumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire à des doses inférieures à 60 mg, mais des augmentations approximativement proportionnelles à la dose de l’exposition à des doses plus élevées.

Avec des doses sous-cutanées multiples de 120 mg une fois toutes les 4 semaines, une accumulation jusqu’à 2,8 fois des concentrations sériques de dénosumab a été observée et l’état d’équilibre a été atteint en 6 mois. Une concentration sérique minimale moyenne (± écart-type) à l’état d’équilibre de 20,5 (± 13,5) mcg/ml a été atteinte au bout de 6 mois. La demi-vie d’élimination moyenne était de 28 jours.

Chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ont reçu 120 mg toutes les 4 semaines, les concentrations de dénosumab semblent atteindre l’état d’équilibre au 6ème mois. Chez les patients atteints de tumeur osseuse à cellules géantes, après administration de doses sous-cutanées de 120 mg une fois toutes les 4 semaines avec des doses supplémentaires de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement, les concentrations sériques minimales moyennes (± écart-type) aux jours 8, 15 et un mois après la première dose étaient respectivement de 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3), 36,4 (± 20,6) mcg/ml. L’état d’équilibre a été atteint en 3 mois après le début du traitement avec une concentration minimale sérique moyenne de 23,4 (± 12,1) mcg/mL.

Populations particulières

Poids corporel

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée pour évaluer les effets des caractéristiques démographiques. La clairance et le volume de distribution du dénosumab étaient proportionnels au poids corporel. L’exposition à l’état d’équilibre après administration sous-cutanée répétée de 120 mg toutes les 4 semaines à des sujets de 45 kg et 120 kg était, respectivement, 48% plus élevée et 46% plus faible que l’exposition du sujet typique de 66 kg.

Age, sexe et race

La pharmacocinétique du dénosumab n’a pas été affectée par l’âge, le sexe et la race.

Pédiatrie

La pharmacocinétique du dénosumab chez les patients pédiatriques n’a pas été évaluée.

Insuffisance hépatique

Aucun essai clinique n’a été réalisé pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dénosumab.

Insuffisance rénale

Dans des essais cliniques portant sur 87 patients présentant divers degrés de dysfonctionnement rénal, y compris des patients sous dialyse, le degré d’insuffisance rénale n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du dénosumab .

Interactions médicamenteuses

Aucun essai formel d’interaction médicamenteuse n’a été réalisé avec Xgeva. Il n’y a pas eu de preuve que les différents traitements anticancéreux affectent l’exposition systémique et l’effet pharmacodynamique du dénosumab. Les concentrations sériques de dénosumab à 1 et 3 mois et les réductions du marqueur de renouvellement osseux uNTx/Cr (télopeptide N-terminal urinaire corrigé pour la créatinine) à 3 mois étaient similaires chez les patients avec et sans traitement antérieur par bisphosphonate intraveineux et n’étaient pas modifiées par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitante.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Le denosumab est un inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique via l’inhibition du RANKL.

Comme l’activité biologique du dénosumab chez l’animal est spécifique aux primates non humains, l’évaluation de souris génétiquement modifiées (knockout) ou l’utilisation d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, OPG-Fc et RANK-Fc, ont permis d’obtenir des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacodynamiques du dénosumab. Les souris knock-out RANK/RANKL ont présenté une absence de formation de ganglions lymphatiques, ainsi qu’une absence de lactation due à l’inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement des glandes lobulo-alvéolaires pendant la grossesse). Les souris néonatales knockout RANK/RANKL présentent une croissance osseuse réduite et une absence d’éruption dentaire. Une étude corroborante menée sur des rats âgés de 2 semaines à qui l’on a administré l’inhibiteur de RANKL OPG-Fc a également montré une croissance osseuse réduite, des plaques de croissance altérées et une éruption dentaire altérée. Ces changements étaient partiellement réversibles dans ce modèle lorsque l’administration des inhibiteurs de RANKL était interrompue.

Essais cliniques

Métastases osseuses de tumeurs solides

La sécurité et l’efficacité de Xgeva pour la prévention des événements liés au squelette chez les patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides ont été démontrées dans trois essais internationaux de non-infériorité, randomisés (1:1), en double aveugle, contrôlés en phase active, comparant Xgeva à l’acide zolédronique. Dans les trois essais, les patients ont été randomisés pour recevoir 120 mg de Xgeva par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ou 4 mg d’acide zolédronique par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 semaines (dose ajustée pour une fonction rénale réduite). Les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min ont été exclus. Dans chaque essai, le principal critère d’évaluation était la démonstration de la non-infériorité du délai avant le premier événement lié au squelette (SRE) par rapport à l’acide zolédronique. Les critères d’évaluation complémentaires étaient la supériorité du délai avant le premier événement lié au squelette et la supériorité du délai avant le premier événement lié au squelette et les suivants ; ces critères d’évaluation étaient testés si le critère d’évaluation principal était statistiquement significatif. Un SRE était défini comme l’un des éléments suivants : fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.

L’étude 20050136 (NCT00321464) a recruté 2046 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé et de métastases osseuses. La randomisation a été stratifiée en fonction des antécédents de SRE (oui ou non), de la réception d’une chimiothérapie dans les 6 semaines précédant la randomisation (oui ou non), de l’utilisation antérieure de bisphosphonates par voie orale (oui ou non) et de la région (Japon ou autres pays). Quarante pour cent des patients avaient déjà subi un ERS, 40 % avaient reçu une chimiothérapie dans les 6 semaines précédant la randomisation, 5 % avaient déjà pris des bisphosphonates par voie orale et 7 % avaient été recrutés au Japon. L’âge médian était de 57 ans, 80 % des patients étaient de race blanche et 99 % des patients étaient des femmes. Le nombre médian de doses administrées était de 18 pour le dénosumab et de 17 pour l’acide zolédronique.

L’étude 20050244 (NCT00330759) a recruté 1776 adultes atteints de tumeurs solides autres que le cancer du sein et de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses et myélome multiple. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’ERS antérieur (oui ou non), du traitement anticancéreux systémique au moment de la randomisation (oui ou non) et du type de tumeur (cancer du poumon non à petites cellules, myélome ou autre). Quatre-vingt-sept pour cent des patients recevaient un traitement anticancéreux systémique au moment de la randomisation, 52 % avaient déjà subi un ERS, 64 % des patients étaient des hommes, 87 % étaient blancs et l’âge médian était de 60 ans. Au total, 40 % des patients avaient un cancer du poumon non à petites cellules, 10 % un myélome multiple, 9 % un carcinome rénal et 6 % un cancer du poumon à petites cellules. Les autres types de tumeurs représentaient chacun moins de 5 % de la population inscrite. Le nombre médian de doses administrées était de 7 pour le dénosumab et l’acide zolédronique.

L’étude 20050103 (NCT00321620) a recruté 1901 hommes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration et présentant des métastases osseuses. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’ERS antérieur, du niveau de PSA (moins de 10 ng/mL ou 10 ng/mL ou plus) et de la réception d’une chimiothérapie dans les 6 semaines précédant la randomisation (oui ou non). Vingt-six pour cent des patients avaient déjà subi un ERS, 15 % des patients avaient un taux de PSA inférieur à 10 ng/mL et 14 % avaient reçu une chimiothérapie dans les 6 semaines précédant la randomisation. L’âge médian était de 71 ans et 86% des patients étaient de race blanche. Le nombre médian de doses administrées était de 13 pour le dénosumab et de 11 pour l’acide zolédronique.

Xgeva a retardé le délai avant le premier SRE après la randomisation par rapport à l’acide zolédronique chez les patients atteints de cancer du sein ou de cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) avec métastases osseuses (tableau 2). Chez les patients présentant des métastases osseuses dues à d’autres tumeurs solides ou des lésions lytiques dues à un myélome multiple, Xgeva était non inférieur à l’acide zolédronique pour retarder le délai de la première SRE après la randomisation.

La survie globale et la survie sans progression étaient similaires entre les bras dans les trois essais.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité de Xgeva par rapport à l’acide zolédronique

Myélome multiple

L’efficacité de Xgeva pour la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqués et traités jusqu’à la progression de la maladie, a été évaluée dans l’étude 20090482 (NCT01345019), une étude internationale, randomisée (1 :1), en double aveugle, en contrôle actif et de non-infériorité comparant Xgeva à l’acide zolédronique. Dans cet essai, les patients ont été randomisés pour recevoir 120 mg de Xgeva par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ou 4 mg d’acide zolédronique par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 semaines (dose ajustée pour une fonction rénale réduite). Les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min ont été exclus. Dans cet essai, le principal critère d’efficacité était la non-infériorité du délai avant le premier événement lié au squelette (SRE). Les autres critères d’évaluation de l’efficacité étaient la supériorité du délai avant le premier ERS, le délai avant le premier ERS et les suivants, et la survie globale. Un SRE a été défini comme l’un des événements suivants : fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.

L’étude 20090482 a recruté 1718 patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqués et présentant des lésions osseuses. La randomisation a été stratifiée en fonction des antécédents de SRE (oui ou non), de l’agent antimyélomateux utilisé/prévu pour le traitement de première ligne (thérapie nouvelle ou non), de l’intention de procéder à une autogreffe de cellules souches de sang périphérique (oui ou non), du stade au moment du diagnostic (International Staging System I ou II ou III) et de la région du Japon (oui ou non). Au moment de l’inscription à l’étude, 96 % des patients recevaient ou prévoyaient de recevoir un traitement anti-myélome de première ligne à base de thérapie innovante, 55 % des patients avaient l’intention de subir une autogreffe de PBSC, 61 % des patients avaient déjà subi un SRE, 32 % étaient au stade I de l’ISS, 38 % au stade II de l’ISS et 29 % au stade III de l’ISS, et 2 % étaient inscrits au Japon. L’âge médian était de 63 ans, 82% des patients étaient de race blanche et 46% des patients étaient des femmes. Le nombre médian de doses administrées était de 16 pour Xgeva et de 15 pour l’acide zolédronique.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité de Xgeva par rapport à l’acide zolédronique

Tumeur à cellules géantes de l’os

La sécurité et l’efficacité de Xgeva pour le traitement de la tumeur à cellules géantes de l’os chez les adultes ou les adolescents à maturité squelettique ont été démontrées dans deux essais ouverts qui ont recruté des patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os mesurable confirmée histologiquement qui était soit récurrente, soit non résécable, soit pour laquelle une chirurgie planifiée était susceptible d’entraîner une morbidité sévère. Les patients ont reçu 120 mg de Xgeva par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, avec des doses supplémentaires les jours 8 et 15 du premier cycle de traitement.

L’étude 20040215 était un essai à un seul bras, pharmacodynamique et de preuve de concept, mené chez 37 patients adultes atteints de tumeur à cellules géantes des os non résécable ou récidivante. Les patients devaient être atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes confirmée par l’histologie et présenter des signes radiologiques de la maladie mesurables sur une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) obtenue dans les 28 jours précédant l’inscription à l’étude. Les patients inscrits à l’étude 20040215 ont subi une évaluation par tomodensitométrie ou par IRM de la tumeur osseuse à cellules géantes au début de l’étude et tous les trimestres pendant le traitement par Xgeva.

L’étude 20062004 était une étude de cohorte parallèle, de preuve de concept et de sécurité menée chez 282 patients adultes ou adolescents à maturité squelettique présentant une tumeur osseuse à cellules géantes confirmée par l’histologie et des preuves de maladie active mesurable. L’étude 20062004 a recruté 10 patients âgés de 13 à 17 ans. Les patients ont été inscrits dans l’une des trois cohortes : La cohorte 1 comprenait 170 patients dont la maladie ne pouvait être sauvée par la chirurgie (par exemple, sites sacrés ou spinaux de la maladie, ou métastases pulmonaires) ; la cohorte 2 comprenait 101 patients dont la maladie pouvait être sauvée par la chirurgie, mais pour lesquels l’investigateur a déterminé que la chirurgie prévue était susceptible d’entraîner une morbidité grave (par exemple, résection articulaire, amputation d’un membre ou hémipelvectomie) ; la cohorte 3 comprenait 11 patients qui avaient déjà participé à l’étude 20040215. Les patients ont subi une évaluation par imagerie de l’état de la maladie à des intervalles déterminés par leur médecin traitant.

Un comité d’examen indépendant a évalué la réponse objective chez 187 patients inscrits et traités dans l’étude 20040215 et l’étude 20062004 pour lesquels une évaluation radiographique de base et au moins une évaluation radiographique post-base étaient disponibles (27 des 37 patients inscrits dans l’étude 20040215 et 160 des 270 patients inscrits dans les cohortes 1 et 2 de l’étude 20062004). Le principal critère d’efficacité était le taux de réponse objective selon les critères modifiés d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1).

Le taux de réponse objective global (RECIST 1.1) était de 25 % (IC à 95 % : 19, 32). Toutes les réponses étaient des réponses partielles. Le délai médian estimé de réponse était de 3 mois. Chez les 47 patients ayant obtenu une réponse objective, la durée médiane du suivi était de 20 mois (intervalle : 2-44 mois), et 51% (24/47) ont eu une durée de réponse d’au moins 8 mois. Trois patients ont connu une progression de la maladie après une réponse objective.

Hypercalcémie de malignité

La sécurité et l’efficacité de Xgeva ont été démontrées dans un essai ouvert, à un seul bras, qui a recruté 33 patients présentant une hypercalcémie de malignité (avec ou sans métastases osseuses) réfractaire au traitement par bisphosphonate intraveineux. Les patients ont reçu Xgeva par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, avec des doses supplémentaires de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement.

Dans cet essai, l’hypercalcémie réfractaire d’origine maligne était définie comme une calcémie corrigée par l’albumine de > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) malgré un traitement par bisphosphonate intraveineux dans les 7 à 30 jours précédant l’initiation du traitement par Xgeva. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients obtenant une réponse, définie par une calcémie corrigée (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), dans les 10 jours suivant l’administration de Xgeva. Les données d’efficacité sont résumées dans la figure 1 et le tableau 4. Une chimiothérapie concomitante n’a pas semblé affecter la réponse à Xgeva.

Figure 1 : Calcium sérique corrigé par visite chez les répondeurs (médiane et intervalle interquartile)

N= Nombre de répondeurs ayant reçu ≥ 1 dose de produit expérimental n = Nombre de répondeurs n’ayant aucune donnée manquante au départ et au point temporel d’intérêt

Tableau 4 : Efficacité chez les patients présentant une hypercalcémie d’origine maligne réfractaire au traitement par bisphosphonate

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