Ora, i ricercatori di Salk hanno sviluppato un nuovo sistema che permette loro di studiare più dettagliatamente che mai esattamente come, dove e quando AMPK svolge le sue funzioni molecolari e terapeutiche. Nel documento, pubblicato il 2 gennaio 2019 sulla rivista Cell Reports, il team Salk utilizza il nuovo modello per attivare AMPK nel fegato di topi adulti con malattia del fegato grasso.
“Questo modello ci permetterà di rispondere a domande a cui gli scienziati non potevano rispondere prima”, dice il professore Salk e direttore del Salk Cancer Center Reuben Shaw, che ha guidato il nuovo lavoro. “Ci dà davvero un nuovo modo per definire i benefici per la salute di questo enzima specifico in un’ampia varietà di malattie.”
La proteina chinasi attivata daAMP, o AMPK, è conosciuta come un regolatore principale del metabolismo. Le cellule attivano AMPK quando sono a corto di energia, e AMPK è attivata nei tessuti di tutto il corpo dopo l’esercizio o durante la restrizione calorica. In risposta, AMPK altera l’attività di molti altri geni e proteine, aiutando a mantenere le cellule vive e funzionanti anche quando sono a corto di carburante. In diversi tessuti in tutto il corpo e in diversi momenti dello sviluppo, AMPK probabilmente ha effetti diversi. Fino ad ora, l’unico modo per studiare l’impatto specifico di aumentare geneticamente l’attività di AMPK era quello di cambiare la sua attività in un organismo per tutta la sua vita, a partire dall’embriogenesi.
“Quando AMPK è iperattivato fin dall’inizio dell’embriogenesi, non sappiamo quali effetti sta avendo sul normale sviluppo”, dice Daniel Garcia, un socio senior di ricerca presso Salk e primo autore del nuovo documento.
Così Garcia, Shaw e i loro colleghi hanno permesso a un topo di avere una versione speciale di AMPK che permette ai ricercatori di attivare il gene alimentando il topo adulto con un antibiotico.
“Il modello che abbiamo sviluppato è molto più simile a quello che si vedrebbe in una clinica se si prende di mira AMPK con farmaci”, dice Garcia.
Inoltre, con la doppia ingegnerizzazione del gene AMPK inducibile nei topi, i ricercatori possono anche controllare dove nel corpo avviene questa attivazione AMPK – ovunque, o solo in un tessuto selezionato o tessuti.
Per verificare l’utilità del nuovo modello, i ricercatori hanno sviluppato topi che potrebbero avere AMPK attivato nel fegato. Poi, hanno alimentato un sottogruppo di questi topi con diete ad alto contenuto di grassi che hanno portato all’obesità indotta dalla dieta e un accumulo eccessivo di grassi nel fegato. Questa condizione è equivalente alla malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) negli esseri umani, la principale forma di malattia cronica del fegato negli adulti americani.
In entrambi i topi con e senza NAFLD, i livelli di grassi nel fegato è sceso quando AMPK è stato attivato – nuova produzione di grasso è stato rallentato e grassi esistenti sono stati metabolizzati. Inoltre, quando AMPK è stato attivato in topi che sono stati alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi, i topi sono stati protetti contro l’aumento di peso e l’obesità e avevano meno segni di infiammazione del fegato.
“Questo documento conferma che AMPK è un buon obiettivo per il trattamento di NAFLD,” dice Garcia. “È un’ulteriore conferma che gli attivatori AMPK dovrebbero essere testati clinicamente.”
Oltre agli effetti sul grasso del fegato, l’attivazione AMPK – anche se era limitata al fegato – ha anche abbassato i livelli di grassi altrove nel corpo, suggerendo che gli ormoni rilasciati dal fegato nel resto del corpo erano influenzati.
“Questi risultati indicano che AMPK potrebbe potenzialmente essere un potente trattamento per una serie di malattie negli esseri umani”, dice Shaw, che detiene la William R. Brody Chair.
I ricercatori hanno in programma di studiare l’attivazione di AMPK in una pletora di altri tessuti, compresi i muscoli, dove gli scienziati hanno ipotizzato che AMPK potrebbe avere un effetto drammatico.
“Ci sono domande più ampie oltre NAFLD per chiedere se l’attivazione genetica di AMPK nel muscolo imita l’esercizio e se l’attivazione di AMPK più tardi nella vita di un organismo può promuovere la durata della vita,” dice Shaw.
