Amlodipine Better Than Lisinopril?

L’Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) ha confrontato in >30 000 pazienti ipertesi ad alto rischio gli effetti sulla malattia coronarica di 3 strategie di trattamento: (1) basato sul diuretico clortalidone, (2) il calcio-antagonista (CCB) amlodipina, e (3) l’inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) lisinopril, rispettivamente.1 Sponsorizzato dal National Heart, Lung, and Blood Institute, ALLHAT si distingue perché non si sono verificate differenze nell’incidenza dell’end point primario che consisteva nella combinazione di malattia coronarica fatale e infarto miocardico acuto.1 Non sorprende che l’attenzione del consorzio ALLHAT si sia spostata sui punti finali secondari, come l’ictus, o su componenti vagamente definiti2 dei punti finali secondari, come l’insufficienza cardiaca. Alla fine della linea, gli investigatori ALLHAT basato le loro conclusioni principali su eventi che, all’inizio della sperimentazione, hanno considerato come “dati soft che nella migliore delle ipotesi confermare o integrare l’endpoint primario. “3 Più importante, ciò che non era identico nei 3 gruppi di trattamento era la pressione sanguigna on-treatment nonostante vigorosi tentativi di titolazione e combinare i farmaci di studio per raggiungere una pressione sanguigna di <140 mm Hg sistolica e 90 mm Hg diastolica.1 Queste caratteristiche salienti di ALLHAT dovrebbero essere tenute a mente ogni volta che si cerca di interpretare i risultati di questo studio di riferimento.

In questo numero di Hypertension, Leenen et al4 hanno pubblicato un’analisi post hoc, in cui hanno fatto un confronto diretto di cardiovascolare e altri risultati tra i 18 102 partecipanti ALLHAT assegnati in modo casuale a amlodipina o lisinopril. In linea con i rapporti precedenti,1 l’incidenza del punto finale coronarico primario e la mortalità totale e cardiovascolare erano simili in entrambi i gruppi. Tuttavia, i pazienti assegnati a caso al lisinopril hanno sperimentato rischi più elevati di ictus, malattie cardiovascolari combinate, emorragie gastrointestinali e angioedema, mentre il rischio di insufficienza cardiaca era più elevato nel gruppo amlodipina.4 L’eccesso di rischio cardiovascolare era particolarmente evidente nelle donne e nei pazienti neri. Leenen et al4 hanno concluso che “considerando la totalità delle misure di risultato in ALLHAT, l’amlodipina sembra avere vantaggi rispetto al lisinopril”. Questa è un’affermazione provocatoria che è in linea con la letteratura pubblicata (Tabella) e che è incline ad intaccare almeno, se non ad infrangere, l’alone che circonda gli ACE inibitori. Le conclusioni di Leenen et al4 sottolineano la difficoltà di colmare il divario tra concetti patogenetici scientificamente attraenti basati su modelli sperimentali5 e la realtà clinica che conta per i pazienti, cioè la sopravvivenza libera da eventi.

Gli investigatori di ALLHAT hanno attribuito almeno in parte il miglior risultato cardiovascolare dell’amlodipina rispetto al lisinopril alla riduzione più pronunciata della pressione sanguigna con il CCB, in particolare nelle donne e nei pazienti neri.4 Lo studio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)6 e lo studio Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)7 hanno lanciato la nozione di beneficio al di là della riduzione della pressione sanguigna, anche se in entrambi gli studi la pressione sistolica aggiustata al basale all’ultima visita era significativamente più bassa nei pazienti assegnati a caso all’ACE-inibitore (3.0 mm Hg; P<0,001)6 o al bloccante del recettore dell’angiotensina II (1,3 mm Hg; P=0,017)7 rispetto a quelli assegnati rispettivamente a placebo6 o atenololo,7. L’ictus è la complicazione dell’ipertensione più direttamente collegata al livello di pressione sanguigna.8 Non sorprende che le analisi di metaregressione pubblicate da noi9,10 e da altri ricercatori11 abbiano dimostrato che, in linea con studi osservazionali prospettici su larga scala12 e anche in studi clinici randomizzati, piccoli gradienti nella pressione sanguigna sistolica raggiunta spiegano la maggior parte delle differenze negli esiti cardiovascolari. Un’analisi di metaregressione aggiornata13 ha tenuto conto non solo delle differenze nella pressione arteriosa sistolica raggiunta tra i gruppi assegnati a caso negli studi clinici, ma anche della classe del farmaco, dell’interazione tra pressione sistolica al trattamento e classe del farmaco, dell’età al momento della randomizzazione, dell’anno di pubblicazione e della durata del follow-up. I risultati aggiornati hanno confermato che la riduzione della pressione sanguigna era di gran lunga il più importante determinante dell’esito cardiovascolare.13 In linea con gli attuali risultati di ALLHAT, i CCB rispetto agli ACE-inibitori hanno fornito un piccolo beneficio indipendente dalla pressione sanguigna (&14%; P=0,042) nella prevenzione dell’ictus, e lo stesso è stato vero per gli ACE-inibitori rispetto ai CCB in relazione alla malattia coronarica (&10%; P=0,028).13 L’osservazione che l’incidenza dell’end point primario era simile nei 2 gruppi di trattamento nello studio di Leenen et al4 potrebbe essere interpretata come una prova indiretta che suggerisce che la terapia a base di lisinopril conferiva un maggiore beneficio cardiaco rispetto al trattamento iniziato con amlodipina.

Nel 2003, la Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration ha notato che per ogni risultato diverso dall’insufficienza cardiaca, le differenze tra i gruppi randomizzati negli esiti cardiovascolari erano direttamente correlate alla pressione sanguigna sistolica raggiunta.11 Tuttavia, la mancanza di associazione tra i 34 trail esaminati era dovuta principalmente al rumore dei 4 che confrontavano i CCB con il placebo. La statistica riassuntiva che rompe la relazione includeva i risultati di uno studio di prevenzione primaria in pazienti anziani e di 3 studi di prevenzione secondaria in pazienti diabetici con disfunzione renale o in pazienti ad alto rischio con malattia coronarica.11 Differenze sostanziali nei meccanismi patogenetici che causano l’insufficienza ventricolare sinistra in tali condizioni eterogenee mettono in dubbio la conclusione proposta di nessuna associazione tra la prevenzione dell’insufficienza cardiaca e il livello di pressione sistolica raggiunto.11 Nell’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 e nell’A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION),15 i rischi relativi di insufficienza cardiaca erano leggermente (hazard ratio: 0.84; 95% CI: da 0,66 a 1,05; P=0,13)14 o significativamente (hazard ratio: 0,71; 95% CI: da 0,54 a 0,94; P=0,015)15 inferiori per il CCB rispetto all’atenololo14 o al placebo15 e seguivano i gradienti della pressione sanguigna sistolica, pari rispettivamente a 2,7 mm Hg14 e 6,0 mm Hg,15. In linea con l’evidenza epidemiologica che collega l’insufficienza cardiaca all’ipertensione, queste osservazioni14,15 suggeriscono che l’abbassamento della pressione sanguigna da un CCB o qualsiasi altra classe di agenti antipertensivi contribuisce alla prevenzione della disfunzione ventricolare sinistra.

Segnatamente, in ALLHAT,1,4 così come nel Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE),16 l’insufficienza cardiaca, contro il gradiente pressorio, si è verificata più frequentemente con amlodipina che con lisinopril1,4 o valsartan.16 Questo potrebbe indicare che, per una data caduta della pressione sanguigna, i bloccanti del sistema renina-angiotensina sono più potenti nel prevenire l’insufficienza cardiaca rispetto ai CCB o che la pressione sanguigna è un fattore predittivo meno importante dell’insufficienza cardiaca congestizia rispetto all’infarto e all’ictus. Tuttavia, in entrambi gli studi,1,4,16 le stime di Kaplan-Meier per l’insufficienza cardiaca hanno iniziato a divergere solo dopo 2 o 3 anni, quando, rispetto al braccio amlodipina, una percentuale maggiore di pazienti assegnati casualmente all’ACE inibitore1,4 o al bloccante del recettore dell’angiotensina II16 aveva interrotto il trattamento alternativo di prima linea, era passata oltre e/o stava ricevendo una terapia combinata, compresi farmaci antipertensivi di seconda linea.

La maggior parte dei medici considera gli ACE inibitori come farmaci antipertensivi ben tollerati. Inaspettatamente, nell’attuale rapporto ALLHAT, l’aderenza al trattamento randomizzato era significativamente più bassa nel braccio lisinopril che nel braccio amlodipina (a 5 anni, 72,6% contro 80,4%). La persistenza era più bassa nelle donne e nei neri. La ragione di questa differenza non è chiara, ma è probabile che sia dovuta agli effetti avversi, spesso tosse secca con gli ACE inibitori e edema delle caviglie con i CCB. Per i farmaci che vengono utilizzati dai pazienti ipertesi per decenni, la sicurezza a lungo termine è di fondamentale importanza. L’angioedema è un evento avverso ben documentato ma raro nei pazienti che assumono ACE inibitori. Può comparire da poche ore a 8 anni dopo la prima assunzione di un ACE inibitore. Sfortunatamente, può trascorrere una mediana di 10 mesi prima della comparsa dell’angioedema e della sospensione dell’ACE inibitore.17 Questo evento avverso potenzialmente fatale è stato osservato in 38 pazienti nel gruppo lisinopril ma solo in 3 assegnati a caso all’amlodipina. Nel braccio del lisinopril, i tassi erano dello 0,72% nei neri e dello 0,26% nei non neri. Sebbene gli incidenti mortali di angioedema siano estremamente rari, si dovrebbe considerare che, poiché in tutto il mondo da 30 a 40 milioni di pazienti sono esposti agli ACE-inibitori, questa classe di farmaci potrebbe essere responsabile di diverse centinaia di incidenti mortali all’anno.18 Che questi non siano solo numeri ipotetici è sottolineato dai casi di angioedema fatale sia in ALLHAT1,4 che in HOPE6 e anche da un recente rapporto di un singolo ufficio del coroner che descrive 7 casi di asfissia associati agli ACE inibitori in un periodo di soli 3 anni.19

Infine, come dovrebbero tradurre i nuovi risultati di ALLHAT nella loro pratica quotidiana? In primo luogo, dovrebbero essere consapevoli che la pressione alta è un fattore di rischio reversibile con livelli più bassi che portano a meno ictus e attacchi di cuore. Inoltre, diversi studi di riferimento, oltre a quelli elencati nella tabella (per la revisione, vedi riferimento 10), hanno dimostrato senza mezzi termini che i CCB sono potenti, efficaci e sicuri farmaci antipertensivi e che possono essere prescritti a pazienti ad alto rischio come farmaci di prima linea per le indicazioni che sono stati fino ad ora dominati da inibitori del sistema renina-angiotensina. Infine, gli studi osservazionali, che sono soggetti a bias dell’osservatore, non dovrebbero mai essere presi al valore nominale, anche se fanno notizia nei media medici e laici e anche se, in alcuni casi, potrebbero essere generatori di ipotesi. L’analisi di Leenen et al4 mette definitivamente fine a quella che è stata chiamata la controversia sui CCB, fiorita per più di un decennio. Solo gli studi randomizzati forniscono prove abbastanza forti da essere utili nella gestione dei pazienti ipertesi, che attualmente rappresentano già dal 20% al 30% della popolazione mondiale, una percentuale destinata ad aumentare costantemente nei prossimi decenni.

Le opinioni espresse in questo editoriale non sono necessariamente quelle dei redattori o dell’American Heart Association.

Note